温度是一个重要的环境因素，无时无刻影响着生物体的生存和发育。为了维持内部稳态，生物体需要感知外界环境变化并随时作出相应的调整。就像人们在寒冷的天气里穿上秋裤一样，生物体需要一种感知和适应机制来帮助它们应对低温等环境变化。然而，低温对生命活动有何影响？生物体又是如何利用自身感知和适应机制来保持内部稳定并适应外界环境变化的？目前仍不清楚。
温度感知与蛋白质周转
对此，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈晓东研究员提出了一些疑点：为什么有些神经元对感知温度的变化敏感，而另一些则不敏感？蛋白质降解通路在调节神经元温度感知方面发挥重要作用？为了找到这些问题的答案，他们团队进行了深入研究并于2022年10月在期刊《自然·通讯》上发表了一篇题为：Thermosensation in Caenorhabditis elegans is linked to ubiquitin-dependent protein turnover via insulin and calcineurin signalling的研究论文。
1.科学家首先探索了秀丽隐杆线虫中温度感知、胰岛素/CaNA信号传导之间的联系。
2.随后研究了这些信号传导通路是如何影响蛋白质稳态的。
3.最后揭示了这些信号传导通路是通过泛素依赖性蛋白质周转相连的分子机制实现的。
秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是模式图，它们能够通过温度感知调节自身代谢，从而实现对环境的适应。温度感知主要由头部的热感觉神经元AFD完成，而温度调节则依赖于胰岛素/钙调神经酸（CaNA）信号传导。胰岛素/CaNA信号传导在秀丽隐杆线虫的寿命、应激反应、代谢和发育等方面都发挥着重要的作用。图片来源：：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33467-7科学家使用了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为模型生物，利用细胞图像学、生化和分子遗传学等方法来研究温度感知和蛋白质降解通路之间的关系。研究发现，钙调蛋白酶（calcineurin）和胰岛素通路在温度感知和蛋白质降解中发挥重要作用。特别是，胰岛素通路通过抑制蛋白质降解通路来增强温度感知，而calcineurin通路则增加蛋白质降解通路来降低温度感知。此外，研究还发现，温度感知调节蛋白质降解通路的机制可能与泛素化过程有关。该该研究发现了蛋白质降解通路和温度感知之间的紧密联系，并确定了钙调蛋白酶和胰岛素通路在其中的关键作用。此外，该研究还揭示了泛素化通路可能在温度感知和蛋白质降解之间扮演重要角色。这些发现对于我们理解神经系统中温度感知和蛋白质降解的调节机制具有重要意义。
温度升高时，dyf-1(mn335)（一种突变体线虫）中的UbV-GFP水平增加，但在另外两种线虫gcy-8(oy44)和dyf-1(mn335)中，无论在哪个温度下，这种蛋白质都能被有效降解。说明了dyf-1(mn335)线虫在温度升高时也会发生UFD（泛素依赖性分解途径）底物周转抑制， 这可能与AFD（一种热感受器）信号丢失有关。这种缺失会导致热感应缺陷，在低温下驱动高效的蛋白质分解过程。图片来源：：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33467-7
陈晓东课题组还认为：除了在模式生物秀丽隐杆线虫外，类似的感知和适应机制在包括人类在内的其他生物体中也可能存在。深入了解生物对环境适应的基本机制，有助于揭示人类蛋白质代谢异常与疾病发生发展的关系，为疾病的预防和治疗提供新的思路。简而言之，这篇文章旨在研究在神经系统中，温度感知如何被调控以及其与蛋白质降解途径的关系。他们发现低温与蛋白质降解通路有关，其中泛素化通路起着重要作用。笔者认为，这项在线虫中发现的成果，极可能正如陈晓东课题组所预测的那样，在人类等其他生物中存在相似机制，并且对于更好地理解生命延长机制和预防蛋白质相关疾病具有重要意义。低温与蛋白质降解
而近日，德国科隆大学CECAD卓越衰老研究集群的研究团队在《自然·衰老》杂志上发表了文章“Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes”能很好地验证陈晓东课题组的猜想。同时David Vilchez教授及其研究团队还提出：人们很早就知道极低的温度会对生物体有害，但适度降低体温却会产生非常积极的影响，这其中的秘密是什么？
寒冷激活了细胞清洁机制，在线虫的生殖细胞、神经元和肠道表达PSME3来分解有缺陷的蛋白质，减少蛋白质聚集。
图片来源：David Vilchez 和 Hyun Ju Lee1.低温能够通过PSME-3诱导蛔虫中蛋白酶体的胰蛋白酶样活性，这对于低温诱导的长寿是必需的。2.低温诱导的PA28γ/PSME-3减少了C. elegans模型中与年龄相关疾病的蛋白质聚集。3.将人类细胞暴露于适度低温也能通过PA28γ/PSME3激活胰蛋白酶样活性，减少与疾病相关的蛋白质聚集。对此，David Vilchez研究团队使用了秀丽隐杆线虫和人类细胞作为模型来研究肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病这两种疾病。这两种疾病都属于老年神经退行性疾病，且发病机制都与有害蛋白质聚集形成病理蛋白质沉积物有关。这项研究发现，适度降温可以激活一种叫做PA28γ/PSME3的蛋白酶体激活剂，促进蛋白酶体的清除活性，从而去除有害蛋白质，这对于预防老年疾病和改善蛋白质降解缺陷非常重要。
低温通过PA28γ/PSME-3在秀丽隐杆线虫中选择性诱导胰蛋白酶样蛋白酶体活性
图片来源：David Vilchez 和 Hyun Ju Lee这项研究表明，
1.低温可以延长寿命：在低温下生活的线虫寿命较长，这可能是因为低温能够促进蛋白质的降解，从而减少了细胞内有害蛋白质的积累。
2.低温可以预防疾病：研究发现，在低温下生活的线虫中，疾病相关的蛋白质聚集现象较少，这表明低温可以预防一些蛋白质聚集相关的疾病。
3.PA28γ调节的蛋白质降解机制起重要作用：在低温下生活的线虫中，PA28γ能够诱导蛋白质降解机制的活性增加，从而促进蛋白质的降解，减少有害蛋白质的积累，进一步延长线虫的寿命并预防蛋白质聚集相关疾病的发生。这些研究结果提供了新的治疗思路，有助于延缓衰老和防治与衰老相关的疾病。Vilchez教授还提到：这些结果可能适用于其他动物物种以及其他衰老相关的神经退行性疾病上，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等等。
这两篇文章都关注了蛋白质降解通路在延长寿命中的关键作用，且都表明了低温是生命延长的重要因素之一。此外，还发现了泛素化通路和PA28γ蛋白在其中发挥了关键作用，这为进一步研究生命延长机制提供了新的线索。综合这两篇文章可以发现，它们共同揭示了低温在生命延长中发挥积极作用的两把钥匙--温度感知和蛋白质清除。这些研究成果为我们更深入地理解生命延长并有望为治疗与蛋白质沉积相关的疾病提供新的思路和方法。尽管现有的研究表明低温对生命可能存在积极作用，例如延长寿命和减少某些疾病的发生，但我们也不能忽视低温可能带来的负面影响。事实上，低温对生命的影响是一个极其复杂的过程，其中包括多个相互作用的机制，例如蛋白质降解、代谢调节、细胞信号传导和基因表达调控等。我们不能忽视这些机制的不同组合和作用方式可能会导致负面的效应，如极低温度导致的细胞和组织的冻结和破坏对生命健康造成严重的损害。此外，在低温环境下，生物体的代谢和免疫功能也会受到影响，从而增加感染和疾病的风险。科学家们需要更深入地探究低温相关基础机制才能更好地趋利避害。同时，我们还需要认识到，低温对不同类型生物的影响可能存在极大差异。冷血动物的体温会随着环境温度的变化而波动，但用于哺乳动物的体温则需要保持在一个狭窄的范围内。比如人的正常体温在36.5至37℃之间，体温骤降到35℃以下就会导致体温过低。因此我们必须慎重考虑低温对不同物种的普适性。我们还需要注意到，低温的影响不仅取决于温度，还取决于其作用的时间、强度和个体的生理状态等因素。因此，我们需要继续深入研究低温对生命的影响，以更好地理解和利用低温这一自然现象，并找到更有效的方法来利用它的优点，避免其可能的负面影响。引用文献：
1.Lee, H.J., Alirzayeva, H., Koyuncu, S. et al. Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00383-4
2.Segref, A., Vakkayil, K.L., Padvitski, T. et al. Thermosensation in Caenorhabditis elegans is linked to ubiquitin-dependent protein turnover via insulin and calcineurin signalling. Nat Commun 13, 5874 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33467-7微信学科群：神经科学群、医学、基础科学等纯科研交流群、硕博交流群和医药投资交流群（微信群审核要求较高，请各位添加小编后主动备注单位研究方向）：
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