产品供不应求、集采罕见涨价，血制品巨头却为何执着创新？

2022-04-30 00:04

将被纳入集采的焦虑，让温室中的血制品行业经历了现在看来并不必要的市值波动。

年初，广东省药品交易中心发布《广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购文件》，血制品首次进入带量采购范围，涉及静注人免疫球蛋白（pH4）、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人纤维蛋白原、人血白蛋白等5个品种。消息一出，华兰生物、天坛生物、博雅生物等国内血制品巨头的股价纷纷应声下跌。

但恰恰是集采，让这个长期供不应求的行业显得颇为特殊。

由于原料稀缺、难以复制仿制药“以量换价”逻辑，血制品在集采中被单独列出，企业只要报当前市场最低价或最高限价，就能获得全部预报量和分配量。换言之，血制品的集采，并不会经历激烈的竞价成交。

其结果就是，集采带来的产品降价并不明显，甚至从公示的报价来看，个别品种的最高限价比以往的招标价还高。比如，静丙常用规格2.5g的最高有效申报价为917.5元，较此前600元的均价“涨价”53%，这成为集采实践中非常独特的品类。

那么这个产品定价在集采中不降反增的“畸形”行业，蕴藏着怎样的机会？

供不应求的血液制品

首先来了解一下血制品。

除了广东联盟集采所提及的5种品类外，血液制品还包括破伤风人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白、冻干静注乙型肝炎人免疫球蛋白(pH4)、组织胺人免疫球蛋白、人凝血酶原复合物等数十种类型。

简而言之，血液制品就是以健康人血浆为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的一种生物活性制剂，它们在医疗抢救及某些特定疾病预防和治疗上起着重要作用。

其中，最常见的血液制品是人血白蛋白，即用低温乙醇蛋白分离法分离纯化的方法，从健康人的血浆中析出，经过加温灭活病毒后进入临床应用，在出血、水肿、严重肝病、血液透析中会广泛用到。比如，根据《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》，当患者血浆白蛋白浓度达到一定值，或者出现特定功能障碍、病理生理异常时，推荐考虑使用人血白蛋白。

再如，在2022年3月由中国医药教育协会肾病与血液净化专业委员会专家组制定的《血液透析中低血压防治专家共识》中，推荐当血液透析患者患者出现低血压时，可以静脉输注人血白蛋白。

而在新冠重症感染患者救治中会用到的静注人免疫球蛋白（pH4），也是通过低温乙醇蛋白分离法分离纯化析出，是重症感染、新生儿败血症、川崎病等治疗中不可或缺的生物制剂。

值得注意的是，在国家卫健委公布的试行第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，提及可在病程处于早期，有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者中，使用静注 COVID-19 人免疫球蛋白。

起源于二战期间的血液制品行业，经过近1个世纪的发展，已经形成被全球巨头高度垄断的寡头市场。据国际血浆蛋白治疗协会数据显示，包括西班牙基立福（Grifols）、美国百特（Baxalta）和澳大利亚杰特贝林（CSL）在内的全球七大厂商血制品营收占全球市场的78.84%。

尽管我国对血液制品进口一直采取严监管的态度，在被许可的市场上，这些来自海外的血液制品巨头仍占据了大部分市场。比如，国内超过一半上的白蛋白产品需要依赖进口。

制备血液制品的需要采集人血浆。在我国，有权采集人血液的机构有血站体系和单采血浆站两类。其中，血站体系采集的血液经过简单处理会直接进入医疗机构的供血系统，而单采血浆站只采集血液中的血浆，而将血细胞回输。采集到的血浆会一对一供应血液制品企业，在那里制备出不同类型的血液制品，并提供给医疗机构、药店等使用。

长期以来，我国血液制品市场都处于供不应求的状态。数据显示，国产静注人免疫球蛋白供应量只可满足约30%的临床需求量，而凝血因子类产品则处于短缺状态。根据天坛生物2021年财报，公司在2021年生产血液制品1195.39万瓶、销售1247.49万瓶，分别较上年增加8.5%和14.16%，直接导致库存减少23.62%，换言之，血液制品基本生产多少，就会销售多少。

当前，国内血液制品产业链中的上游单采血浆站属于中游血液制品企业的子公司或者分支机构，而血液制品企业的综合竞争实力也在很大程度上被旗下单采血浆站数量、效率所决定。比如，天坛生物下辖55家在营单采血浆站，每年采浆近2000吨，在国内血液制品市场稳坐龙头地位。

而华兰生物、博雅生物等头部血液制品企业，旗下单采血浆站的数量和采浆量也与营收水平高度正相关。对于血液制品企业而言，新设单采血浆站是每年的重要工作。比如，博雅生物在2021年新增1家单采血浆站投入运营，年度血液制品收入从9亿余元增值12亿余元，增幅24.1%。

被自己扼住咽喉的闭环生意

接下来分析血液制品长期供不应求背后的逻辑。

首先是原料的持续短缺。前面说到，血液制品需要以人血为原材料，而在我国，原料血浆只能通过单采血浆技术采集，用物理学方法由全血分离出血浆和血细胞组分，并将除血浆外其余组分回输给供血浆者。单采血浆站对于血液制品企业业务拓展的重要性不言而喻。

实际上，Grifols、Baxalta等血液制品国际巨头的成长轨迹里，也充斥着通过并购对手来获取血浆站经营权的细节。比如，CSL正是在全球血液制品的弱周期，抢先收购对手，分别在2000年收购ZLB并购买美国47个浆站，在2004年并购Aventis Behring将其血浆站收入麾下，将业务布局延伸到澳大利亚之外。

在我国，单采血浆站建设、运营的监管规则相比国外更严格，从1993年开始发布的一系列政策，最终将血液制品供应规范成了一门准入壁垒极高的闭环生意，新进入者几乎无法入场，而巨头们除了同行并购以外，很难有突破业务边界的新方法。

1993年，国家卫生部发布《采供血机构和血液管理办法》，首次对单采血浆站、血站和血库做出了明确的区分，明确单采血浆站是采集血液制品生产用原料血浆的采供血机构，负责向血液制品生产企业提供生产用原料血浆，将普通的血液中心、血站和以生产血液制品为目的的商业化单采血浆站区分开。

按照3年后国务院出台的《血液制品管理条例》，单采血浆站由血液制品生产企业设置或由县级人民政府卫生行政部门设置。在此期间，单采血浆站的建设运营并没有明确的监管规则，血浆采集、交易、献浆员管理都十分混乱。

于是，1998年，国家启动了对血液制品行业的GMP认证管理制度，只有通过GMP认证的企业才能生产经营血液制品。2001年5月，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于印发中国遏制与防治艾滋病行动计划(2001—2005年)的通知》中规定，提出实行血液制品生产企业总量控制，加强监督管理，不再批准新的血液制品生产企业。

到2006年，随着《关于单采血浆站转制的工作方案》的发布，单采血浆站将正式成为血液制品生产企业的原料车间。截止目前，国内正常生产的血液制品企业共28家。尽管血液制品企业可以根据业务需要，设立新的单采血浆站，受制于巨大的人、财、物投入，这种伸向源头血浆的触角网络始终不够发达。

其次是国家对单采血浆站运行的严密监管。除了限制献浆员的年龄范围、献浆频次等，为了尽量避免血液制品在医学使用时传播疾病，世界各国都对此类血液制品的采集和制备过程进行了严格规范，我国也不例外。

血浆采集前，献浆员必须经过严格体检，确保不携带任何可以检测的病原体，最大限度保证血液本身的安全。包括体格检查、血液检查（与传染病有关的包括乙肝、丙肝、艾滋病抗体和梅毒等），禁止供血的情况（如易感染艾滋病的高危人群、吸毒者等）、暂缓供血的情况。而根据《单采血浆站质量管理规范》，采血器材必须一次性使用，抗凝剂和生理盐水如何选择等。

血浆采集后，还需要经过进一步检测和消杀，一方面，单采血浆站需要穷尽现有的可靠检测手段来检测血浆是否携带或可能携带病原体，另一方面，无论是否发现病原体，都需要尽可能灭活血浆中的微生物体，同时保留生物的分子活性。

总体而言，尽管血液制品企业打通了产业链的上游和中游，但成本仍并非自主可控。

一方面，由于单采血浆站设立的严管，引发了血液制品企业之间的渠道之争，推动血浆的单位成本逐年攀升。天坛生物2021年财报显示，平均每吨血浆成本从2020年的约67.9万元飙升至2021年的77.8万元上下，涨幅14.5%；博雅生物也报告了类似的血浆成本上涨，血浆单位成本从2020年的约69.4万元上涨到2021年的约75.9万元。

另一方面，单采血浆站运营的严管，则不断推高血液制品企业的经营成本。根据天坛生物财报，从2020年到2021年，血浆采集涉及的人力和制造成本分别上涨20.2%和23.4%，涨幅远远超过血液制品平均单价的增长。

重组产品将激活市场？

实际上，尽管血浆采集成本如此之高，我国血液制品企业对血浆的利用程度并不高。

首先是可以提取出的血液制品种类比较少。与CSL、Baxter、Grifols等海外血液制品巨头相比，大部分厂家的研发实力比较弱小，能够稳定提供的血液制品品类很少。在全球已经上市的超50种血液制品中，国内血液制品企业能够生产不超过20种，并且大多数已经上市的血液制品企业所能提供的血液制品不超过10种。其中，天坛生物通过多家子公司，能够对外提供14个血液制品种类，已经是国内血液制品企业中的佼佼者。

国内主要血液制品企业在营血液制品种类

（数据来源：动脉网根据公开信息整理）

其次，当前所能提供的血液制品大多属于单价较低的简单产品。目前，人血白蛋白、各种免疫球蛋白和少数凝血因子类产品被国内血液制品企业作为主流产品。比如，在博雅生物2021年的血液制品收入中，人纤维原蛋白（33.8%）、静注人免疫球蛋白（29.5%）和人血白蛋白（29%）等3类产品的营收贡献超。而这些简单血液制品的单价都在千元以内，与动辄数千上万元的因子、抑制剂类产品相去甚远。比如α-1蛋白酶抑制剂单价约1.1万元，而人凝血因子X的单价更高达2.2万元。

并非血液制品企业不愿投入研发，在监管如此严格的血液制品行业，产品创新确实很需要时间。实际上，血制品巨头正在纷纷成为血液制品创新的关键力量，推动血液制品的品类和制备方式创新进入新的高潮。

比如，华兰生物加快进行人血管性血友病因子(vWF)、人凝血因子IX(FIX)、新冠静注人免疫球蛋白等药物的开发，继续开展重组Exendin-4-FC融合蛋白注射液和高浓度新一代静注人免疫球蛋白的临床研究工作。而天坛生物旗下成都蓉生的人凝血因子VIII获得《药品注册批件》。

与此同时，成都蓉生开发的皮下注射人免疫球蛋白在国内最早获批开展临床试验，并开展III临床试验。博雅生物也在大力推进人凝血因子VWF、α-1蛋白酶抑制剂、C1酯酶抑制剂等高附加值血液制品的开发。

值得注意的是，随着更高附加值的重组类血液制品不断进入市场，成为重磅产品，越来越多的血制品巨头和生物科技公司纷纷在此落子。以重组凝血因子VIII为例，神州细胞旗下的首款国产重组凝血因子VIII安佳音在2021年7月获批上市以来，为前者营收增长提供了强劲动力。

根据神州细胞2021年财报，安佳音单季销售金额过亿元，拉动神州细胞全年营收大涨超过400倍。在这期间，天坛生物、泰邦生物、正大天晴、江苏晟斯生物陆续组织研发并开展临床试验。其中，天坛生物的注射用重组人凝血因子VIII已经完成成人及青少年人群的III期临床试验并获得总结报告，上市在即。

此外，其他类型的重组血液制品开发也进行得如火如荼。比如，天坛生物旗下成都蓉生的重组人凝血因子VIIa也获批正开展I期临床试验。重组人凝血因子VIIa主要用于外科手术过程中或有创操作中的出血治疗，及获得性血友病。目前市场上已经上市的重组人凝血因子VIIa只有诺和诺德旗下的诺其，定价超过7000元/mg。

2022年4月末，泽璟制药宣布其自主研发的重组人凝血酶已向国家药品监督管理局（NMPA）递交了生物制品上市许可申请（BLA）。这种主要用于术中止血的重组血制品，目前已经上市只有拜耳旗下的Recothrom，尚未引入国内市场。据了解，泽璟制药的这一管线是目前国内唯一采用重组基因技术生产的重组人凝血酶开展III期临床试验、并获得试验成功的产品。

可以看出，在不断放大的未满足临床需求面前，没有哪种产品和市场可以保持一成不变。即便监管严格如血液制品行业，仍有抑制不住的创新需求和突破性尝试。我们期待更多有益的物质从血浆杯中提取出来应用于临床，去填补源头供给不足的缺憾，更期待用更新的技术去覆盖血液制品的需求，减少对血浆本身的倚重。