早发现早治疗并非总是对的，健康人群的癌症筛查需要确切证据

2023-05-11 12:05

在我们的大学生涯中，尤其是临床课程的学习，总是让我非常困惑，为什么有大量的疾病治疗效果不好，为了改善预后，很多章节的最末一部分总会强调「早发现早治疗」的价值，不夸张地说，「早发现早治疗」是刻在我们很多同行脑海深处的思想钢印，以至于我第一次看到太早发现「疾病」未必就有好处这种观点时，还稍微懵了一下。

我们还是先从一个符合我们既往认知的例子开始，即，有些筛查是有益处的，比如苯丙酮尿症筛查。

典型苯丙酮尿症是一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名，我国发病率约为1/16500，此类患者由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶缺乏，会导致氨基酸代谢障碍，引起神经系统的功能损害，患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗（因为日常很多食物中都含有此类患儿无法代谢的苯丙氨酸），便会出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

现在，经改良的、商品化的低苯丙氨酸奶粉早已上市，如果患儿在出生后，立即哺以这种奶粉，患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年龄增大，饮食治疗的效果就越来越差，故要求早诊断早治疗。

苯丙酮尿症的筛检也非常简单，只需几滴婴儿的足跟血进行检验就够了，而收益则是大大地划算。

类似这种利大于弊的筛查，还有先天性髋关节脱臼、先天性甲状腺功能低下，早期干预，明显获益。

我们继续看孩子的例子，神母细胞瘤多见于1~4岁的患儿，总体五年生存率为55%，有一部分病例确诊时就已经发生了肿瘤的扩散，那么，如果我们早一点发现，是不是可以取得更好的治疗效果？

1985年，日本开展了针对6个月婴儿的大规模神经母细胞瘤筛查，前三年，有超过337个婴儿确诊，经过治疗后，五年生存率为97%。

55%VS 97%，这差异也太显著了吧，肉眼可见呐！

请问，我们能不能据此就认为对婴儿进行神母细胞瘤的筛查是有益的？

这时，就要用到那句电影台词了——让子弹飞一会儿。

这一飞，就是二十年。

二十年后，没有证据表明神经母细胞瘤筛查能降低病死率，这是哪个环节出现问题了呢？

统计学家在彻查了当年的数据以后，发现那个令人鼓舞的结果，只是病程长短偏倚导致的结果，即只有那些病情进展缓慢的病例才能被筛查出来，而这部分病例本来就是预后良好的那些，这类病例甚至有自然消退的（这种如果不被查出来，根本不必接受治疗，可查出来至少就要挨一刀了），那么，你把这部分本来就不容易致人于死地的病例挑出来加以治疗，数据当然好看。

而那些最凶险的快速进展型神母细胞瘤因为很早就会出现症状，根本不会有机会通过筛查发现出来。

一项对加拿大和德国三百万儿童的临床试验表明，筛查不但没有任何益处，反而危害明显——不必要的手术和化疗。

20世纪80年代，澳大利亚一位专家在重新梳理了日本的数据之后，以婴儿出生时间作为起点进行分析，发现接受筛查与未接受筛查的婴儿在存活率方面无差异，他据此说服了当地的相关机构，放弃了此筛查项目，使本地婴儿免受了不必要的伤害。

可日本为什么直到2004年才反应过来呢？

因为他们被领先时间偏倚这个障眼法给蒙蔽了。

日本人最初统计的是治疗后的五年生存率，他们的评价起点是确诊时间，而澳大利亚专家统计的则是接受筛查的儿童寿命，其起点是出生时间，看到这其中的区别了么？

55%VS 97%，考虑的仅仅是未筛检人群中病例的患病后存活时间与筛检人群中病例的患病后存活时间，也就是说，筛检导致研究者将计算的时间起点前移了，如果我们将观察的起点统一为出生时间，那么我们就会发现两边的实际存活寿命，并无差别。

这个例子让我们明白，普通人不理解体检可能带来危害是不值得大惊小怪的，毕竟就连日本那些专业的研究人员都曾经掉进大坑，我们对非专业的公众又能有多高的期待呢？

我们时常会听闻身边某个人因为体检查出了某种疾病经过治疗活了下来，但多数人可能就没想过是不是他不治疗也能长期存活，因此，也就很少有人能意识到自己受到了过度诊断和过度治疗的伤害，因为一切都是他自找的。

很多人高估了自己的理性，其实，要不是有利益相关方不断宣传某些体检筛查的好处，就不会有那么多人趋之若鹜了。

你以为的自由选择，其实不过是别人精心设计之后必然会出现的结果。

筛查起源于19世纪初结核病的防治，之后应用于慢病的早期发现、早期诊断和早期治疗，在理想的状态下，筛查可以成为促进人群健康的重要措施，但经过20世纪中期以来的大量医学实践，由于人群、疾病以及筛查试验本身等诸多原因，筛查并不必然滴导致人群健康的改善。

每当我开始思考筛查带来的危害时，我都会想起希腊神话中的某些情节，主人公为了规避预言中的悲剧结局，做出种种反抗之举，但他的一切作为，最终却一步步地导致了预言中悲剧命运的发生。

人类为了追求健康，为了避免早死，才想要提前发现疾病进行干预，可遗憾的是，这一美好的愿景未必导致良好的结局，有些筛查导致的悲剧已初见端倪。

典型者比如甲状腺超声检查对无症状人群的大量应用，导致的不必要的手术数量已经是灾难级别的了。各医疗单位对相关手术适应症的把握，相差特别大，说一句要得罪很多外科同行的话，在这方面，北京和上海的同行总体而言要比其他地区的医生好很多。

在刚刚过去的几年中，由于众所周知的原因，很多人接受了胸部CT的检查，这算是阴差阳错进行的一次大范围筛查，相当一部分人被查出有肺结节，焦虑到无所适从，这其中还有一部分确实接受了手术治疗，这些手术究竟有多少是必要的有价值的，其实是要画个问号的。

目前，主流的建议是推荐高危人群进行肺癌筛查，有部分证据提示能让该人群获益。

最近有一项针对5万3千名的重度吸烟者进行的大型随机对照试验，提示螺旋CT能够更早地诊断出肺癌，通过筛查，每1000人中会有3人可避免死于肺癌（获益），还有13人尽管可以早期检测出肺癌但仍会死于肺癌（未获益），另外，还有233个有待进一步检查的假阳性结果（极可能受损）。

上述研究表明，即使是针对高危人群（定义见后）进行筛检，能否令该人群获益尚属可疑，更别说对那些无症状的年轻的不吸烟人群进行胸CT检查了。

近年来的研究报告提示，既往对许多疾病进行的筛查，效果似乎以持否定态度者居多，这很可能是人类医界走过的一段弯路，美好的理念，并不必然导致良好的结局。

癌症筛查是希望患者在出现临床症状之前，或者至少在肿瘤扩散前，能借助于各种检查手段将其查出，从而能得到及时的治疗而彻底治愈，借此改变肿瘤的预后而达到降低发病率和死亡率的目的。

这一愿景是美好的，但迄今为止，只有宫颈检查毫无争议地实现了降低宫颈癌死亡率的目的。

乳癌筛查进行得时间最久，至今仍饱受争议。

在过去的50年中，有超过60万名女性参与了10个随机对照研究，这些研究都进行了长达十年的随访，研究人员都付出了超常的努力，可遗憾的是，乳房X线摄片依然是最受争议的问题之一。

系统评价显示，如果有2000名女性进行十年的定期筛查，有1位将从中获益并可避免死于乳腺癌（获益），但同时也可能让10位健康女性被误判为「癌症病人」并接受不必要的治疗（受损），此外还将有200人会接到错误的警示，从此背负上沉重的心理压力（受损）。

尴尬的是，乳房X线摄片会检测出很多进展极其缓慢的不大可能进展为癌症的病变，这些也被切除了乳房并接受了放化疗。

一位英国公共卫生专家称：「患者个人从乳房乳房X线摄片中获益的可能性很小」，可实施筛查的机构往往更喜欢那些依从性好的女性，所以他们往往会片面强调筛查的好处，对这一筛查固有的弊端避而不谈，乳房筛查还会继续在很多机构开展，但我希望参与者起码做足功课，充分了解利弊之后再做决策。

大家注意A的情形，就属于前述领先时间偏倚。

类似的，胃癌、大肠癌、肝癌、肺癌和食管癌等筛查，效果也未有定论，而对前列腺癌和甲状腺癌的筛查则明显是弊大于利。

（以韩国为例，近些年甲状腺癌患者增加了15倍，而每年死于甲状腺癌的人数却没多大变化，说明真正致命的甲状腺癌是很小的一部分，而筛检出来的，会产生致命结局的可能性微乎其微。）

美国疾控中心推荐的筛查项目也仅有四种（是不是少得出乎你的意料？）：乳腺癌，宫颈癌，肺癌，结直肠癌。

所以，当有人建议你做某些体检项目时，你不妨问问对方：这些检查能让我获益么？风险和代价是什么？

如果对方能把问题回答清楚，那你不妨权衡利弊之后做选择，如果对方只谈获益，完全不提弊端，那么该机构的技术水平职业道德，就非常令人生疑了。

在很多体检筛查中，极少数人获益的同时，代价是数倍的人出现假阳性的结果。这些人当中有些人要继续经过排查除外诊断，有些人甚至可能会经历不必要的手术和其他激进的治疗，这种看似无害的筛查，可能将原本健康的人变成恐慌的病人。

当然，医学是不断发展进步的，循证医学的证据也并非一潭死水，如果更新的证据能够推翻我的上述结论，那自然是整个世界的福祉，我会很愿意重写一回这个话题。

如果那个时候我还在世的话。

名词解释：

1.病程长短偏倚：临床前期长的患者被筛查到的概率比临床前期短的患者要大，而前者的自然生存期本来就比后者长，从而出现筛查者比非筛查者（出现症状以后才诊断的，致死性更强）生存时间长的偏倚。

2.领先时间偏倚：领先时间是筛查诊断的时间点与因临床症状出现而做出诊断之间的时间差，领先时间偏倚是指因筛查而导致诊断时间提前，表面上是延长了生存时间，实际上是因筛查而使得诊断时间提前，病人只是带着疾病标签的生存时间长了。消除这种偏倚的方法是比较筛查组与对照组的病死率而不是生存时间。

3.肺癌的高危人群：年龄40岁以上加以下任何一项

每天吸烟的包数✖️吸烟年数≥20

职业环境中接触各种致癌因素

有恶性肿瘤史或肺癌家族史

有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史

附：中国国家癌症中心发布的6种主要癌症筛查方法

01 肺癌

　　采用低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。

　　肺癌高风险人群为40-74岁，且符合以下任一条件者：

　　（1）吸烟：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟≥30包年，但戒烟不足15年；【吸烟包年数=1天吸烟多少包（1包20支）×烟龄（年）】

　　（2）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作＞20年；

　　（3）有慢性阻塞性肺疾病史；

　　（4）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟灰）至少1年；

　　（5）有一级亲属确诊肺癌。

　　肺癌高风险人群每年进行一次低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。

　　02 胃癌

　　首选胃镜检查，其次是幽门螺杆菌、胃蛋白酶原、胃泌素检测。

　　胃癌高风险人群为40岁以上，且具有以下任一特征者：

　　（1）感染幽门螺杆菌；

　　（2）长期抽烟饮酒；

　　（3）有胃癌家族史；

　　（4）生活在胃癌高发地区；

　　（5）有萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉等症状。

　　胃癌高风险人群应接受1次胃镜检查。如无异常，建议之后每2-3年进行1次胃镜检查；如发现异常，建议之后每年进行1次胃镜检查。

　　03 食管癌：

　　采用内镜检查。

　　食管癌高风险人群为40岁以上，且符合以下任一特征者：

　　（1）长期抽烟饮酒；

　　（2）有食管癌家族史；

　　（3）生活在食管癌高发地区；

　　（4）喜烫食、腌渍、粗硬食物；

　　（5）有反复反酸、吞咽困难、食道内异物感、Barrett食管、食管炎或癌前病变等症状。

　　食管癌高风险人群应接受1次内镜检查。如无异常，建议之后每2-3年进行1次内镜检查；如发现异常，建议之后每年进行1次内镜检查。

　　04 结直肠癌

　　首选肠镜和粪便潜血检测，其次为肿瘤标志物、基因检测。

　　40岁及以上人群中，具有如下危险因素中的4项及以上者，评估为结直肠癌高危人群：

　　（1）年龄高于50岁（年龄高于60岁记作两项危险因素）；

　　（2）男性；

　　（3）一级亲属结直肠癌家族史；

　　（4）吸烟或曾经吸烟；

　　（5）体质指数≥23。

　　如粪便潜血试验呈阳性，则直接评估为结直肠癌高危人群。

　　推荐40-75岁高风险人群接受结直肠癌筛查，50-74岁中低危风险人群接受结直肠癌筛查。每5-10年进行1次高质量结肠镜检查；每年进行1次FIT检查。

　　05 乳腺癌：

　　（1）对高风险人群及致密型乳腺的一般风险人群，首选乳腺超声联合乳腺X线摄影进行筛查；（2）对于一般风险人群，推荐单独使用乳腺超声进行筛查。

　　符合下列１、２和３任意条件的女性为乳腺癌高风险人群：

　　1．具有遗传家族史，且具备以下任意一项者：

　　（1）一级亲属有乳腺癌或卵巢癌史；

　　（2）二级亲属50岁前，患乳腺癌2人及以上；

　　（3）二级亲属50岁前，患卵巢癌2人及以上；

　　（4）至少１位一级亲属携带已知BRCA1/2基因致病性遗传突变；或自身携带BRCA1/2基因致病性遗传突变。

　　2．具备以下任意一项者：

　　（1）月经初潮年龄≤12岁；

　　（2）绝经年龄≥55岁；

　　（3）有乳腺活检史或乳腺良性疾病手术史，或病理证实的乳腺（小叶或导管）不典型增生病史；

　　（4）使用“雌孕激素联合”的激素替代治疗≥6个月；

　　（5）45岁后乳腺Ｘ线检查提示乳腺实质（或乳房密度）类型为不均匀致密性或致密性。

　　3．具备以下任意两项者：

　　（1）无哺乳史或哺乳时间＜4个月；

　　（2）无活产史（含从未生育、流产、死胎）或初次活产年龄≥30岁；

　　（3）仅使用“雌激素”的激素替代治疗≥６个月；

　　（4）流产（含自然流产和人工流产）≥2次。

　　高风险人群宜从40岁开始每年进行1次的乳腺癌筛查；乳腺癌一般风险女性即除了乳腺癌高风险人群以外的所有适龄女性，45-70岁的一般风险人群应每1-2年进行1次乳腺癌筛查。

　　06 肝癌

　　首选血清甲胎蛋白检测联合腹部超声检查。

　　肝癌高危人群为男性45-74岁，女性50-74岁，符合以下任一条件者：

　　（1）乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性；

　　（2）丙型肝炎病毒（HCV）感染史；

　　（3）肝硬化病史；

　　（4）一级或二级亲属有肝癌史。

　　建议高危人群进行血清甲胎蛋白检测联合腹部超声检查，根据综合结果进一步确定诊断、治疗及复查方案。

　　对于肝癌高危人群，需每半年做1次定期检查；而对于正常人群，包括没有肝炎背景的人群仍需要每年进行1次健康体检。

（来源：https://m.gmw.cn/baijia/2022-04/20/1302909594.html）

参考文献：

[1]《医学遗传学》第6版，人民卫生出版社，144页，233页

[2]《临床流行病学》8年制教材，人民卫生出版社，98页

[3]《循证医学与临床实践》第4版，科学出版社，256页

[4]《癌症·防御》，中信出版社，192页（这本书的第6部分，有关于各种癌应如何筛查的详细建议，可供体检爱好者参考）

[5]《治疗的真相》，东方出版社，这本书不标页码了，各位应该买回去反复看全文，可能是迄今为止有关循证医学普及的最优秀通俗读物。

来源：李清晨

责编：钱炜

编辑：赵静

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来源: qq

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