你的肌肉健康吗？这种脂质起到了关键作用

图片来源：Pixabay

文章来源 | IMBA

翻译 | 魏书豪

审校 | clefable

由遗传性疾病和衰老导致肌肉退化是身体虚弱最常见的原因，这可能是由脂质生物合成途径中一种关键酶——PCYT2——缺乏引起的。奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的研究人员利用小鼠模型，阐述了在疾病和衰老过程中PCYT2影响肌肉健康的方式。这项研究发表在《自然·新陈代谢》（Nature Metabolism）上。

全球有数亿人会受到由遗传病和衰老导致的肌肉退化的影响。骨骼肌是人体蛋白质的储存库，骨骼肌的退化会导致生理机能的全面衰退，这种情况也称为虚弱。现在，IMBA的Domagoj Cikes和英属哥伦比亚大学的Josef Penninger领导的研究小组发现，PCYT2在肌肉健康中起到了核心作用。

PCYT2是乙醇胺衍生磷脂（主要是磷脂酰乙醇胺，PE）的合成途径中的关键酶。根据患者数据，并借助小鼠和斑马鱼模型，他们表明影响PCYT2表达的基因突变，或者这种酶的活性降低，是脊椎动物肌肉退化的一种保守特征。具体来说，他们证明了肌肉中缺乏PCYT2，会影响线粒体功能和肌纤维膜的物理化学性质。

脂质普遍存在于生物膜中，且在神经细胞的细胞膜和神经组织的外膜中有特别高的浓度。在了解由PE构成的分子会增强脂质体膜的刚性之后，该研究的合作者、Penninger实验室的前博士后研究员Domagoj Cikes假设，这种脂质可能会在承受恒定剪切应力的组织（例如肌肉组织）中，发挥重要作用。

Cikes说：“这一假设也促使我在动物模型中，选择性地消耗了它们肌肉组织中的PCYT2，并研究了这样带来的后果。与此同时，一些临床医生报告了PCYT2受到基因突变影响的患者病例。患者会出现复杂的遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia），这是一种严重的多症状疾病，症状包括腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩，且会随着时间的推移而恶化。然而，考虑到我们最近才发现了这种疾病，关于其潜在的病理生理学原理是还存在巨大的未知。”

研究人员证明，功能性PCYT2的水平与人类肌肉健康有关，并会影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。这种情况在小鼠模型中尤其明显，当PCYT2耗竭后，小鼠的肌肉生长明显迟缓，且出现了十分严重且快速的退化。他们指出，在小鼠中，肌肉的快速退化就像小鼠在加速老化。因此，Cikes和同事证实PCYT2在脊椎动物中的作用十分保守。

线粒体膜中也存在大量的PE。因此，研究人员也探究了肌肉组织中的PCYT2缺失对线粒体膜稳态的影响，并发现PCYT2缺失确实改变了线粒体功能和肌肉能量。然而，一项针对线粒体的治疗方法并不足以缓解小鼠的症状。

“这促使我们思考一定有一个额外的机制驱动着病情发展，”Cikes说。事实上，该小组表明，细胞磷脂双分子层发挥了额外的作用。他还说：“这是一种新的病理生理学机制，可能在其他的脂质相关疾病中也会出现。”

此外，研究小组还证明，当人类和小鼠衰老时，体内PCYT2的活性会下降。利用一种靶向传递活性PCYT2的技术，科学家们能够挽救了当PCYT2耗尽时小鼠出现肌肉无力的情况，并提高老年小鼠的肌肉力量。

通过将脊椎动物的肌肉健康与PEs和肌膜组成联系起来，研究人员探究了不同种类的脂质在生物膜中的作用。由于对脂质的生物学研究极具挑战性，他们还需要想办法来采用一些可用研究应用。研究人员采用维也纳生物中心核心设施（VBCF）的Kareem Elsayad开发的、利用布里渊光散射（BLS）测量组织硬度的技术，能够检查生物膜的物理特性。

通过这种技术，研究小组证明当小鼠肌肉中的PCYT2耗尽时，膜表面硬度会显著下降。Cikes说：“此外，我们目前在脂质生物学领域的工作，也取得了又一次飞跃，因为我们能够看到细胞膜的磷脂双分子层，并检测结构中的脂质的局部性质。”

这项技术的实现还基于分离生物组织中的巨大质膜囊泡（GPMV），并通过嵌入染料来研究膜双层的物理化学性质和几何结构。这种方法能让科学家检测磷脂双分子层中脂质的匹配程度，以及观察是否存在间隙、亲水成分和膜上是否存在泄露。

Cikes说：“目前关于脂质生物学的知识被过于简化了。整个脂类领域可以概括为几个分子家族，包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸等。这是一个巨大的、未被探索的分子宇宙，其中大多脂类在健康和疾病中的功能是未知的。”

通过揭示脂质的生物合成途径在肌肉健康中的核心影响，Cikes和研究团队希望能强调脂质研究的重要性和研究潜力。“我们目前的研究证明在脊椎动物中，由PCYT2介导的脂质合成对于它们的肌肉健康中具有基本、特定的作用。而我们也因此能探索一些新的疗法改善由罕见疾病和衰老导致的肌肉萎缩，”Penninger总结道。

参考链接：

https://phys.org/news/2023-03-muscle-health-lipid-synthesis.html

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