【模板】利用开放数据库再发顶刊！找到“新冠发展到重症的预测指标”，孟德尔随机化设计起到关键作用

新冠大流行暂时告一段落；但新冠病毒并不会离开人类社区，而是会像流感一样周期性地掀起小的地区性、季节性流行病。

尤其是，COVID-19对于老年人及免疫功能低下的人群仍有严重的伤害。

找到预测新冠感染后发生重症的风险预测指标非常必要。

2023年1月，J Med Virol （IF 20 +）杂志发表了中国医生科学家运用双样本孟德尔随机化分析英国生物数据库寻找COVID-19重症风险/保护因素的研究论文。

结果发现：高血细胞比容和红细胞计数是预防发生重症 COVID-19 的保护因素。

本研究通过运用严谨的孟德尔随机设计、利用开放的数据库不仅回答了重要而未解决的临床问题，也为其他同仁做类似研究提高了非常清晰的课题设计和研究思路，很值得借鉴。

课题设计

1）研究假设：

COVID-19死亡主要是由于双肺间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）引起的严重呼吸衰竭；血细胞指标变化是否反映/影响COVID-19的预后尚不清楚。

2）数据来源及课题设计：

A，从两个大型全基因组关联研究（GWAS）中提取了数据，分别是COVID-19基因组联盟（COVID-19 Host Genetics Initiative, HGI）和UK Biobank。

B，为探讨血细胞指标的遗传易感性与重症COVID-19病例之间的因果关系，研究者使用了两步法进行孟德尔随机化分析。

（图1. 研究的数据来源及设计流程图）

3）具体设计思路：

工具变量：

在该研究设计中，暴露表型，使用来自英国生物库（UK Biobank）和INTERVAL全基因组关联研究（N=173,480）的17个血细胞指数的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。

结局指标：重症COVID-19。

对比COVID-19 HGI发布的重症COVID-19（总病例8,779例）与人群（总对照1,001,875例）GWAS数据；对比来自COVID-19（区分住院和非住院）与阴性对照人群（112612/ 2474079）的GWAS数据。

暴露指标：17项血细胞指标。

这17项血细胞指标包括血小板计数（PLT#），平均血小板体积（MPV），血小板分布宽度（PDW），红细胞压积（HCT），平均红细胞血红蛋白（MCH），红细胞分布宽度（RDW），网织红细胞计数（RET#），网织红细胞的未成熟部分（IRF），单核细胞计数（MONO#），中性粒细胞计数（NEUT#），嗜酸性粒细胞计数（EO#），嗜碱性粒细胞计数（BASO#）、淋巴细胞计数（LYMPH#）、红细胞计数（RBC#）、粒细胞计数（GRAN#）、血红蛋白浓度（HGB）和骨髓白色细胞计数（MYELOID#）等。

统计方法：

采用逆方差加权分析法(inverse-variance weighting, IVW)，探究每项血细胞指标与重症COVID-19之间的因果关系，并以MR-Egger回归、加权中位数法等进行敏感性分析。

主要结果

这项研究的结果非常简单而清晰。

使用IVW方法，在乘法随机效应模型下，研究者检测到HCT（OR= 0.775，95% CI = 0.635-0.915，p = 3.48E−04）、RBC（OR = 0.830，95% CI = 0.728-0.932，p = 2.19E−03）和确诊的重症COVID-19患者有负相关。

此外，观察到HGB（OR = 0.808，95% CI = 0.673-0.943，p = 3.95E-03）与经非常严重呼吸道确诊的COVID-19存在名义负相关，但经多次Bonferroni校正后差异不再存在。

检测到EO（p = 0.029）、MYELOID（p = 0.021）和IRF（p = 0.012）的弱多效性，这可能使IVW MR估计值存在偏倚。

如MR-Egger截距检验所示，没有证据表明14个性状存在异质性和不平衡的水平多效性（所有p＞0.05）。

Hanson解读

1，这项研究的临床意义。

本研究发现：

1），高血细胞比容和高红细胞计数是预防重症COVID-19发生的保护因素；

2），该结果对改善/治疗重症 COVID-19 的策略有很好的临床启发。

值得关注的是，目前没有证据表明COVID-19与上述血细胞指数之间存在显著关联，表明这些关联是重症COVID-19特有的。

尤其是从生物学角度看，血细胞比容和红细胞计数主要与氧气输送能力有关，而重症COVID-19患者治疗时，维持患者的血氧饱和度和循环状态非常重要。

对于这项研究提供的初步结果有必要深入研究，以探讨这些指标是否能为预防和治疗重症COVID-19提供指导。比如，是否需要分层，给予低血细胞比容和低红细胞计数的COVID-19患者吸氧治疗？

2，科研意义：

作为临床科研公众号，我们总是会在学习其研究内容之外、也学习下别人是怎么做出这么高质量研究的。非专业人士可以略过下面这一段。

本研究的成功之处不外乎

1）“提出了一个重要而未解决的问题”：重症COVID-19的保护/高危风险因素。

2）应用了规范的设计策略：孟德尔随机设计。

3）本研究使用了公开的数据库。

孟德尔随机化（MR）是研究关联因果关系的一种有效方法，其中与可修改暴露相关的遗传变异作为工具变量，用于估计暴露对结果的因果影响。

本研究应用的两个数据库也很值得关注和充分利用。

COVID-19 HGI是一个全球范围内的研究合作项目，旨在研究宿主遗传因素与COVID-19病程和感染风险之间的关系。研究者可以从该研究提取了关于严重COVID-19病例的数据，包括需要住院治疗的病例。

UK Biobank是一个大型人口队列研究，旨在研究遗传和环境因素对疾病的影响。研究者从UK Biobank提取患者的临床和生物学指标。

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参考文献：

【1】 Yao Y, Song H, Zhang F, Liu J, Wang D, Feng Q, Rao S, Jiang C. Genetic predisposition to blood cell indices in relation to severe COVID-19. J Med Virol. 2023 Jan;95(1):e28104. doi: 10.1002/jmv.28104. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36039015; PMCID: PMC9538306.

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