百济神州要上新的一课
导读
6月中旬，美国药企艾伯维（AbbVie）旗下公司Pharmacyclics指控百济神州BTK抑制剂泽布替尼侵犯专利，并已在美国地方法院提起诉讼。
这一指控旋即引起轩然大波，百济神州A+H股价双双遭遇重挫，医药领域激烈讨论，一方观点认为，侵权指控只是跨国巨头们惯常的专利“伎俩”，两款药的分子结构完全不一样，专利侵权无从说起；但也有人认为，艾伯维擅于打专利纠纷，这次从专利申请到指控都是有备而来，泽布替尼落在对方新专利范围内，百济挑战专利会比较麻烦。
作为国内最负盛名的创新药，泽布替尼头顶众多光环，它是第一款在美国获批的国产创新药，从销售表现看，已经影响了伊布替尼的市场，在美国的市占率提升至10%。
捍卫泽布替尼的原创性成为百济神州的不二选择。针对指控，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来对经济观察网表示，泽布替尼在研发的时候已经做了很多专利布局，百济一定会不遗余力地维护自己在专利上的空间。
剑拔弩张的氛围已经烘托到位，接下来可能是旷日持久的交锋。
药企之间的专利诉讼从来不是新鲜事，对中国创新药企而言，应对国际制药巨头的专利诉讼、掌握国际医药市场的游戏规则，都是成长的必修课。
6月13日，Pharmacyclics公司的专利US11672803（以下简称“803专利”）获得授权，标题为“BTK抑制剂的使用”。
Pharmacyclics公司此项专利一共有24项权利要求（Claims），核心权利要求1是不可逆BTK抑制剂用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），同时给出了该不可逆BTK抑制剂的结构通式。
泽布替尼是一种不可逆的BTK抑制剂。
根据Pharmacyclics公司的主张，百济神州泽布替尼的结构通式落在该不可逆BTK抑制剂的结构通式内。医疗保健提供者和患者根据标签指示使用泽布替尼治疗CLL/SLL，直接侵犯了803专利的多项权利要求。
医药研发申请专利布局策略主要有三种：保护性专利布局、储备性专利布局及对抗性专利布局三种，分别起到保护自身、为未来迭代等做准备以及抵御竞争对手的作用，优秀的专利策略能最大化保证自己的利益。而随着药物的上市，企业可能会从最开始的化合物专利慢慢申请扩大专利范围，这也是药企专利诉讼频繁的原因之一。专利常新，诉讼常新。
Pharmacyclics公司在2006年2月申请了伊布替尼的核心化合物专利，2009年获授权。2020年6月，Pharmacyclics公司递交803专利申请尝试扩大保护范围，并且在专利审查过程中修改了具体的内容，2023年6月13日获得授权。
服务过多家跨国药企、主要从事专利相关法律意见和咨询的美国专利律师辛筱斑发文指出，从发起诉讼的时间和在803专利申请过程中对权利要求的修改过程，可以看出艾伯维的诉讼大概是有备而来。
从时间线看，泽布替尼2019年11月在美国获批上市，上述803专利在2020年6月提交申请。泽布替尼2023年1月在美国获批用于治疗CLL/SLL成人患者，Pharmacyclics公司在6月获得专利授权后就提起了专利诉讼。
泽布替尼是中国首个在美获批的创新抗癌药，2019年11月在美获批的适应症为成人套细胞淋巴瘤。此后，这款药物陆续在美获批多个适应症。
2022年，泽布替尼全球销售额为5.65亿美元，同比增长159%；在美国市场的销售额为3.9亿美元，同比增长237%。
今年1月在美获批CLL/SLL适应症后，泽布替尼销售额大幅增长，一季度全球收入达2.114亿美元，其中美国市场销售额为1.388亿美元，同比增长均超一倍。目前，泽布替尼在美国市场的收入已占其全球销售额近七成，从销售数据来看，是出海表现最出色的中国创新药。
而伊布替尼是BTK抑制剂赛道上的first-in-class产品，也是艾伯维的核心品种。
2013年11月，伊布替尼获美国FDA批准上市，当年实现6.92亿美元销售额，到2021年，全球销售收入已达96.83亿美元。
但2022年，该药销售额45.68亿美元，同比下滑15.5%，这也是该药物历年来首次销售下滑。下滑幅度在今年第一季度进一步拉大，伊布替尼实现收入8.78亿美元，同比下滑25.2%。
伊布替尼的收入仍有着绝对优势，但相反的增长曲线，也将泽布替尼和伊布替尼的战事无限拉近。
其实更早的时候，两者在疗效上已经展开了正面交锋，泽布替尼曾因在与伊布替尼“头对头”的研究中显示出更优的疗效而大放异彩，也确定其同类最优（best-in-class）的地位。“头对头”可视为两种药物的“直接单挑”，指采用临床上已使用的标准治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验。
汪来曾透露，仅在临床试验中购买伊布替尼，百济神州的花费就超过1亿美元。
6月16日，百济神州在针对诉讼事件的回应公告中提及：在一项评估泽布替尼头对头对比伊布替尼、用于治疗R/R CLL/SLL的ALPINE试验中，泽布替尼展示了相比伊布替尼更优越的疗效（包括PFS和ORR）以及安全性（房颤）。该结果已经于2022年12月举办的美国血液学会年会上作为最新突破摘要进行发表。
越过高山
对中国创新药企来说，“出海”这门必修课某种程度上一定包含了应对跨国制药巨头提起的专利诉讼。除了在初始研发上“打铁还需自身硬”外，要进入国际市场、比肩强悍的巨头们，接受并妥善处理对手们早已驾轻就熟的游戏规则，同样很重要，这其中就包括并不新鲜的专利诉讼。
单看艾伯维的发展史，这并非其第一次通过专利诉讼的方式来“维护”自己的利益。
比如被称为“药王”的修美乐（阿达木单抗，2022年全球销售额为212.4亿美元），从1994年申请第一件专利，到2018年在欧美日三国共申请了386项专利，其中在美国的247项专利中有89%是上市后才申请的。
修美乐在美国的专利权本该在2016年到期，但在过去多年，艾伯维不断在制造和管理上进行细微修改以申请新专利，给竞争者设置了重重障碍，最终修美乐在美国市场拥有了21年的市场独占权，销售额也11年排名全球第一。
跨国药企与中国本土药企的专利纠纷也不鲜见。
罗氏制药流感药物速福达（玛巴洛沙韦片）于2021年4月在中国获批上市。2022年10月，石药集团欧意药业的仿制药就已在国内获批上市。罗氏制药去年10月公开表示已经对石药欧意公司提起“专利链接诉讼”。
罗氏制药称，玛巴洛沙韦片的药品及活性成分受相关中国发明专利的保护，然而获批不过三个月，欧意公司就递交了仿制药上市申请。其公司多次就知识产权问题和欧意公司沟通，欧意承认其获批仿制药落入罗氏相关发明专利的保护范围，但拒绝承诺在上述专利保护期内不实施侵犯专利权。
诺和诺德与华东医药在“减肥神药”上也有专利争端。2021年6月，华东医药向国家知识产权局递交司美格鲁肽的专利无效申请，与该药的原研企业诺和诺德“针锋相对”。2022年9月，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效，诺和诺德在2022年财报中表示，已上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。
上述案例各不相同，结论也将各异，对药企企业来说，修炼起诉和应诉的能力，本身可能就是实现公司战略的重要一环。
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