谁是“罪魁祸首”？探寻三尖瓣反流和肺动脉高压因果关系

三尖瓣反流是一种常见的瓣膜性心脏病，其病因包括原发性瓣膜受累，或继发于肺动脉高压、左侧瓣膜性心脏病（最常见的是风湿性疾病，累及二尖瓣）等。近期，在第九届中国瓣膜会上，来自复旦大学附属中山医院的周达新教授对三尖瓣反流与肺动脉高压的临床病例、二者相关关系及治疗进行了讲解和分享。

病例1：

➤基本情况：患者女性68岁，8年前开始腹胀至当地医院就诊，查心超提示：三尖瓣关闭不全，腹腔积液。2023年患者症状加重，伴活动后胸闷气促加重。患者既往有高血压病史。

➤入院后床旁心超：三尖瓣明显栓系伴巨量三尖瓣反流，下腔静脉明显增宽，右房室增大 ，右室收缩活动减弱，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）23mm，中度肺动脉高压，肺动脉收缩压（PASP） 60mmHg，肺动脉平均压力（mPAP） 45mmHg，极少量心包积液。

➤食道超声：未见明显左房内附壁血栓形成，右房室增大伴巨量三尖瓣反流。

➤肺动脉CTA提示未见明显栓塞征象。肺功能提示轻度限制性通气功能障碍。

➤诊断：巨量三尖瓣反流；高血压3级；房颤；左心相关肺动脉高压；心功能Ⅲ级。

该病例中巨量三尖瓣反流“罪魁祸首”为左心相关肺动脉高压。

病例2：

➤基本情况：患者男性，26岁，3年前出现胸闷乏力，活动后加重，当时未予重视。1月前患者出现乏力伴活动后气促加重，伴胸闷，指端口唇紫绀，1周前出现发热伴咳嗽，咳大量黄粘痰，心超检查提示三尖瓣重度返流，重度肺动脉高压。

➤入院后实验室检查：血红蛋白（Hb）189g/L，白细胞（WBC）12.22X10^9/L， NT-proBNP 1747pg/ml，D-二聚体 0.45mg/L。

➤心电图：窦性心动过速

➤肺动脉CTA提示未见明显栓塞征象。

➤心超：肺动脉收缩压117mmHg，重度肺高压伴中重度三尖瓣反流；右房室增大，右室壁增厚，右室整体收缩活动减弱，右室面积变化分数（FAC）23% ；下腔静脉脉增宽；极少量心包积液。

➤肺静脉CT提示：右上中肺静脉异位引流，左上肺静脉部分分支异位引流，肺动脉高压，右心明显增大，房间隔缺损（上腔静脉窦型）。

➤诊断：先天性心脏病，肺静脉异位引流；先心病相关肺动脉高压；重度三尖瓣反流；心功能Ⅲ级。

该病例中，三尖瓣反流“罪魁祸首”为为先天性心脏病、肺静脉异位引流导致的肺动脉高压。

周教授表示，通过以上病例提示肺动脉高压可引起三尖瓣反流。

1.三尖瓣结构

三尖瓣包括瓣环、瓣叶、腱索和乳头肌。三尖瓣瓣环是瓣叶的附着缘，平面整体呈“D”字形，由纤维结缔组织构成。三尖瓣共有3个瓣叶，分别为前瓣、后瓣及隔瓣，其瓣叶边缘呈拱廊样结构，并连接到腱索上。

2.三尖瓣反流

三尖瓣反流是指右心室收缩期间血液从右心室回流到右心房。三尖瓣位于右心房和右心室之间的开口处，其打开以允许来自右心房的血液充满右心室，并在右心室收缩以将血液泵入肺部时关闭以防止血液回流到右心房。而当三尖瓣没有完全关闭时，一些血液会向后漏入右心房。

3.病因分类

图1 三尖瓣反流病因分类

4.机制

（1）三尖瓣环扩张

瓣叶形态正常，但由于右心室和三尖瓣坏扩张导致瓣叶、腱索和乳突肌的正常空间关系发生扭曲，因此无法正常接合，三尖瓣反流的容量负荷本身可导右心室扩张增加，进一步加剧三尖瓣反流。

（2）三尖瓣瓣叶牵拉

由于三尖瓣乳头从与右心室游离壁相连，右心室明显偏心性扩大，致使三尖瓣环扩大更加明显及三尖瓣叶牵拉加剧。闭合深度极限值≥0.8 cm，通常作为三尖瓣牵拉的指标。

（4）肺动脉收缩压升高

长期肺动脉高压可能导做右心室功能障碍和重塑，从而导致三尖瓣区扩张，乳头肌移位和三尖瓣瓣叶的舒束缚，导致三尖瓣反流。

（5）心房颤动

持续性心房颤动引起容量负荷增加，导致右室重构，三尖瓣环扩大，进而引起容量负荷增加和反流程度增大，形成恶性循环。

（6）置入心内膜起搏电极和外伤

外伤所致的三尖瓣腱索断裂可引起三尖瓣反流。

5.流行病学

复旦大学附属中山医院14 万例超声数据研究显示：中度和重度的三尖瓣反流检出率分别为2.22%和1.39%，且检出率随年龄增加而增长。《中国结构性心脏病行业年度报2020》估测我国三尖瓣反流（中度）患者应在800万。

➤相较于单纯三尖瓣关闭不全患者，合并肺动脉高压的三尖瓣关闭不全患者远期手术预后更差。因此，目前的指南均不推荐合并显著肺动脉高压的三尖瓣关闭不全行手术治疗。

➤肺动脉高压通过诱导右心室伸长和球形变形以及随后的瓣膜脱位而导致严重三尖瓣反流的发展。

➤肺动脉高压合并三尖瓣反流建议药物治疗为主。

根据解剖学分类，肺动脉高压包括：①毛细血管前肺高压（肺动脉高压），②单纯毛细血管后肺高压（肺动脉淤血），③毛细血管前和毛细血管后并存性肺动脉高压。

1.毛细血管前肺高压（肺动脉高压）

➤基础治疗：洋地黄类，利尿剂，抗凝药物，多巴胺和多巴酚丁胺；

➤非靶向药物治疗：他汀类，钙通道阻滞剂（不推荐使用）；

➤靶向药物治疗：磷酸二酯酶-5抑制剂，前列环素类药物、内皮素受体拮抗体，鸟苷酸环化酶激动剂，联合治疗。肺动脉高压的治疗靶点包括三种途径：内皮素途径（如马替生坦、安立生坦、波生坦）、一氧化氮途径（如西地那非、他达拉非、利奥西呱）、前列环素途径（如伊洛前列素、曲前列尼尔）。

➤肺动脉高压是一种涉及肺血管增生性重塑的渐进性疾病。尽管治疗取得了进展，但与疾病相关的发病率和死亡率仍然很高。Sotatercept是一种融合蛋白，可捕获参与肺动脉高压的激活素和生长分化因子。目前该药物Ⅲ期临床试验STELLAR试验结果已发布，结果显示，Sotatercept显著改善主要终点患者运动能力，并且改善患者总体情况、肺血管阻力（PVR）等次要终点。期待该药能为临床肺动脉高压患者带来更多治疗选择。

2.单纯毛细血管后肺动脉高压

➤针对症状用药：利尿剂、沙库巴曲缬沙坦（ARNI） /血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂（MRA）。在应用上述药物后仍有持续性症状时，地高辛可作为二线用药。

➤由于缺乏足够的证据，目前没有推荐在1型肺动脉高压批准应用的肺高压靶向药物在单纯毛细血管后肺高压中应用。

➤Rho激酶抑制剂

√Rho激酶（ROCK）与肌动蛋白轻链以及肌动蛋白磷酸酶亚单位的相互作用引发钙超敏反应，从而出现持久的血管收缩作用。ROCK激活还可促进血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、炎细胞迁移、血小板激活、活性氧（ROS）生成以及内皮功能不全。

√一项研究Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗老年左心室射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）相关肺动脉高压的演技显示，Rho激酶抑制剂法舒地尔对于肺高压-HFpEF临床有益，尤其对混合性毛细血管前后肺动脉高压（CpcPH）有血流动力学改善作用。

3.经皮导管肺动脉去神经术（PADN）

√有研究表明交感神经过度活跃在肺高血压的发生过程中具有重要作用，基于此PADN可能成为治疗肺高血压的有效方法。

√近期陈绍良教授团队开展了PADN对于左心疾病相关的肺动脉高压（PH-LHD，包含CpcPH）的临床研究。经PADN治疗后，mPAP、NT-proBNP和PVR有所下降，右心室功能和6min步行距离有所改善。但PADN尚不是PH-LHD的常规治疗，尚需进一步证实其疗效和安全性。

4.房间隔造瘘

房间隔造瘘可作为一种姑息治疗手段，早期联合靶向药物治疗更有效。周教授团队对肺动脉高压患者中进行房间隔造瘘取得了较好临床效果。受试者的生活质量及临床症状得到改善，包括NT-ProBNP 、6min步行试验、右心重构等方面。

➤三尖瓣反流病因复杂，90%属于继发性三尖瓣反流，其中肺动脉高压是导致继发性三尖瓣反流重要病因，可作为评估三尖瓣反流手术重要指标；

➤临床需根据不同病因分析，三尖瓣反流与肺动脉高压可互为因果；

➤右心导管、心超及心脏磁共振等检查可作为二者鉴别依据；

➤对于肺动脉高压合并三尖瓣反流患者，目前不推荐外科手术或器械治疗，主要以容量管理、药物治疗为主。