宝宝发育迟缓别大意，要警惕这个致命疾病

育儿

2022-07-28 13:07

一个孩子，足以改变一个家庭。

5 岁的小冬（化名）稚气的面庞和别的孩子看起来没啥区别，但与别的孩子不同的是，小冬无法站立行走。

事实上，父母已经带着小冬辗转了多家医院，从起病到确诊，用了整整 4 年。

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这 4 年间，妈妈辞去了工作，全职照顾小冬；爸爸负责赚钱，筹集小冬的医疗费。

从疑似发育迟缓、重症肌无力到最终确诊，4 年的心酸无以言表。

「如果有机会，我真希望生病的是我」、「如果能早点确诊和治疗，小冬可能现在就能走了」

这是小冬妈妈的心声，也是无数个罕见病家庭的父母的心声。

没错，小冬最终确诊的，是一种极为严重的罕见遗传病——脊髓性肌萎缩症（SMA）。

SMN1 基因变异

肌肉失去力量的「罪魁祸首」

SMA 是一种常染色体隐性遗传疾病^[1]，会让胎儿、婴幼儿甚至成年人的肌肉失去力量并逐渐萎缩。病因是运动神经元存活基因 1（SMN1）发生致病性变异。

「常染色体」，就是说没有性别偏向，无论男女都会受到影响；「隐性」，意味着只有当父母双方的基因之中都携带着「异常」的基因的时候，下一代才有可能患病。

图示：携带着突变基因的父母，有 3/4 的几率将突变基因遗传给下一代，宝宝有 1/4 的几率会患病

脊髓性肌萎缩症虽被划分为罕见病，但在所有 2 岁以下致死性遗传病当中，这个疾病排在了首位^[1,2]。

国内研究显示，在中国人群中，大约每 42 个人中就有一人携带有缺陷的基因^[3]。在存活下来的新生儿中，大约每 10000 个就会有一个被确诊^[3]。

为啥这个基因缺陷会让宝宝的肌肉逐渐失去力量呢？

人类的基因就像一个「食谱」，各类基因各司其职，为人体持续「制作」关键营养物质——具备不同功能的蛋白质。

作为其中一种「食谱」，SMN1 基因所制作的蛋白质叫做 SMN^[4]，这种蛋白对于连接着肌肉的运动神经元来说是非常重要的。

而携带着两个突变 SMN1 基因的宝宝，制作 SMN 蛋白的步骤就会被「篡改」，结果只能得到一个「变了味」的、完全没有作用的蛋白质，使得上述神经元无法存活下来^[5]。肌肉没了神经元的刺激，无法用力，最终逐渐萎缩。

不过，并不是所有的婴幼儿的患病程度都一样。除了 SMN1 基因之外，人类体内还有「备用」的 SMN2 基因^[6]，不过不同患者体内的 SMN2 数量不同。

SMN2 就好比另一个用来制作 SMN 蛋白但是步骤不精确的「食谱」，大部分情况下只能制作出变了味的 SMN 蛋白质，运气好的时候，偶然能够得到一个正常的 SMN 蛋白质。SMA 患者就只能靠这些非常有限的正常 SMN 蛋白质维持运动神经元的功能。

显而易见，如果孩子体内的两个 SMN1 基因都突变了，那严重程度就取决于 SMN2 基因的数量和运气了。这就解释了为什么有些人甚至直到成年了才慢慢开始表现出疾病状态。

同一种疾病

宝宝的人生可能「大相径庭」

5 岁的小冬，从起病到确诊这 4 年下来，由于体内生成正常 SMN 蛋白的速度越来越跟不上身体需求，而 SMN 蛋白跟控制肌肉的运动神经元的存活息息相关，因此失去了腿部神经元，再也不能站立行走了。

这么说来，在这些运动神经元还未「凋亡」之前治疗，是否就可以扭转这个局面呢？

答案是肯定的。

还记得之前提到过的 SMN2 基因吗？既然患儿的 SMN1 基因已经「不靠谱」了，那目前各种药物基本都围绕着 SMN2 的基因以及它的衍生物来「修正」这个疾病。

因为 SMN2 基因偶尔能够「制作」出正常的 SMN 蛋白，那药物只需要增加生成正常蛋白的成功率，神经元可能就有救了^[7-8]。

2021 年 3 月，深圳市儿童医院神经内科入住了一位 SMN1 突变的宝宝小红（化名），妈妈是一位 3 岁前发病的 SMA 患者，出行靠轮椅；爸爸很可能是一位突变基因的携带者^[9]。

如果不干预，按照自然的病程发展，才 1 个月的小红很可能会在半岁内起病，两岁前控制呼吸的肌肉就会受到影响，最终会因呼吸衰竭危及生命。

由于妈妈也是 SMA 患者，小红出生后就早早地做了基因检测，一个月后还没出现 SMA 症状就入院进行「修正」治疗了。结果 10 月龄门诊随访发现，小红的运动发育里程碑跟正常同龄孩子相仿！

可惜的是，很多孩子并不像小红那么幸运。

这个疾病的症状一开始并不那么突出，部分医生对疾病的认识不足，加上基因检测技术的普及率相对较低，很多孩子可能会像小冬那样，被误诊为发育迟缓。

在出现症状之后，有些家长还以为孩子只是简单的缺钙，结果贻误了最佳的治疗窗口。

如果能回到 4 年前，小冬妈妈要做的第一件事，就是在刚刚出现症状的时候，就带孩子到神经内科就诊。

每个小群体都不应该被放弃

早诊早治争取更多获益

那错过了最佳治疗窗口的孩子，是不是就无法治疗了呢？

实际上，只要孩子大多数肌肉仍然是正常的，药物治疗就能够缓解甚至中止疾病的发展。

正如小红那样，症状前启动治疗的患者可以获得几乎和正常儿童相似的运动里程碑。因此，在疾病早期甚至症状出现前及时发现并干预非常关键，这是「治本」的最佳时机。

在疾病早期，父母主要可以通过观察孩子的动作里程碑来发现征兆。如果父母发现孩子的大动作的发展落后于认知，而且在平均月龄里本该达到的运动里程碑还未达到，或出现了以下征兆^[10]，建议及时就医。

图示：18 月龄宝宝 SMA 早期警示症状（图中上色序号代表相对典型的症状）

这里有个小小的提醒，如果孩子出现了类似症状，建议去神经内科就诊，不仅可以对孩子的发展里程碑进行全方位地评估，还能及时鉴别诊断发现问题，缩短从确诊到干预的时间。

除了对早期症状的警惕，孕妈妈们（尤其有 SMA 家族史）可提前寻求遗传咨询并自愿做 SMA 筛查，能够在产前阶段即发现胎儿是否发生 SMA。

美国妇产科医师学会（ACOG）推荐，对所有考虑妊娠或正在妊娠的女性均应进行 SMA 筛查^[11]。如果没来得及做产前筛查，但有 SMA 家族史，也可以在新生儿阶段进行筛查。

我们不放弃每个小群体，但可以做好预防和早期识别。有准备，才有更多选择。

（文章中小冬、小红系真实案例，名字系化名。）

关于 SMA ，如果你还想了解的更多，一起来看下深圳市儿童医院神经内科路新国教授的科普～

参考文献

1.Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2120-33. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60921-6. PMID: 18572081.

2.Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am. 2015 Jun;62(3):743-66. doi: 10.1016/j.pcl.2015.03.010. Epub 2015 Apr 11. PMID: 26022173.

3.Sheng-Yuan Z, Xiong F, Chen YJ, Yan TZ, Zeng J, Li L, Zhang YN, Chen WQ, Bao XH, Zhang C, Xu XM. Molecular characterization of SMN copy number derived from carrier screening and from core families with SMA in a Chinese population. Eur J Hum Genet. 2010 Sep;18(9):978-84. doi: 10.1038/ejhg.2010.54. Epub 2010 May 5. PMID: 20442745; PMCID: PMC2987421.

4.Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2020 Dec 3]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

5.Kerr DA, Nery JP, Traystman RJ, Chau BN, Hardwick JM. Survival motor neuron protein modulates neuron-specific apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Nov 21;97(24):13312-7. doi: 10.1073/pnas.230364197. PMID: 11078511; PMCID: PMC27221.

6.Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995 Jan 13;80(1):155-65. doi: 10.1016/0092-8674(95)90460-3. PMID: 7813012.

7.Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tulinius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752. PMID: 29091570.

8.Zolgensma - one-time gene therapy for spinal muscular atrophy. Med Lett Drugs Ther. 2019 Jul 29;61(1577):113-114. PMID: 31381549.

9.Luo ZQ, L XG, Liu LQ, Liao JX. Clinical efficacy of nusinersen in treating presymptomatic 5q spinal muscular atrophy: a case report and literature review. Journal of Clinical Pediatrics. 2022;40(3):208-211. doi: 10.12372/jcp.2022.21e1539。

10.北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识. 中华医学杂志, 2020, 100(40) : 3130-3140.

11.Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e41-e55. doi: 10.1097/AOG.0000000000001952. PMID: 28225426.

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