Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：阿尔茨海默病；预测因素；早期诊断
A，历史性新药批准，伴随着巨大缺憾
在经历太多挫败后，阿尔茨海默病（AD）的临床治疗终于在2023年获得新的突破。
2023年7月6日，美国食品与药品监督管理局（FDA）将阿尔茨海默病治疗药物Leqembi（lecanemab）转为传统批准（traditional approval）【1】。
由此，Leqembi 是第一个从加速批准转为传统批准治疗阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白抗体药物。
之前的2023年1月6日，FDA通过加速审批途径批准了Leqembi 上市，作为治疗临床重要而未解决疾病的治疗。
美国FDA批准第二个延缓阿尔茨海默病进展的药物，NEJM发表了数据细节
在欢呼的同时，我们也需要看到治疗AD药物的巨大局限性：仅能用于轻度认知障碍（MCI）或者轻症AD患者的治疗。
超早期诊断AD及轻度认知障碍，成为取得治疗效果的关键影响因素。
自2007年以来，脑脊液（CSF）淀粉样β（Aβ）1-42或Aβ1-42/Aβ1-40比率、tau、磷酸化tau（p-tau）、正电子发射断层扫描（PET）淀粉样生物标志物被用作病理生理学生物标志物，与临床、神经心理学和脑成像的标志物相结合用于诊断AD，它们检测早期AD和来自轻度认知障碍（MCI）、无症状AD病例家族史的个体发展为AD风险的能力已经得到证实。随着靶向药物和认知衰退前预防策略的发展，需要验证非侵入性的、可重复的和易于使用的工具，以预先筛查有发生AD和转化为痴呆风险的对象。最近，血浆Aβ1-42或Aβ1-42/Aβ1-40比率被发现与CSF Aβ1-42或CSF Aβ1-42/Aβ1-40比率明显相关。血浆Aβ1-42或Aβ1-42/Aβ1-40比率也可以预测PET淀粉样蛋白的阳性，在老年认知正常受试者和MCI和AD患者中具有良好的敏感性和特异性。除了Aβ1-42和Aβ40，可溶性淀粉样前体蛋白α（sAPPα）和β（sAPPβ）也是AD患者CSF和血液中很有前景的新生物标志物。然而，这些结果并没有在其他研究中得到证实。近日，来自巴黎大学的Olivier Hanon团队在Alzheimer’s Dementia杂志（影响因子：21.566）上发表了一篇题为“Plasma amyloid beta predicts conversion to dementia in subjects with mild cognitive impairment: The BALTAZAR study”的文章，他们在大规模纵向多中心BALTAZAR（Biomarker of Amyloid Peptideand Alzheimer’s Disease Risk, 淀粉样肽和阿尔茨海默病风险的生物标志物）队列中检测血浆中Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ1-42/Aβ1-40比率和sAPPα的浓度是否能预测从MCI到痴呆（尤其是AD）的转化。下表1展示了485名患有MCI参与者的基线特征以及在3年随访后是否转换为痴呆的MCI参与者的特征。CSF生物标志物分析显示，与非转换者相比，转换者具有典型的AD特征，Aβ1-42水平较低，t-tau和p-tau水平较高，p-tau/Aβ1-42比率较高。🔺表1. MCI参与者以及在3年内是否转化为痴呆症的MCI个体之间的特征研究者分析显示，在转化者和非转化者之间没有观察到CSF sAPPα水平的显著差异（见表2）。🔺表2. MCI参与者以及3年内是否转化为痴呆的MCI个体的血浆和CSF生物标志物从表2中还可以观察到，转变为痴呆的人在基线时的血浆Aβ1-42水平低于非转换者，Aβ1-42/Aβ1-40比率低于非转换者。血浆Aβ1-40或sAPPα浓度没有观察到明显差异。转化与血浆Aβ1-42/Aβ1-40比率之间的关系不是线性的。Kaplan-Meier曲线显示最高四分位数与三个较低四分位数相比，转换的风险明显较低（图1）。🔺图1. 根据血浆Aβ1-42/Aβ1-40比率的四分位数，Kaplan - Meier转化为痴呆症的曲线。最高四分位数的MCI参与者的人口统计学、临床和MRI特征与三个较低四分位数的参与者没有显著差异（详情见文章表3）。在以转换状态为因变量的多变量Cox模型中，在调整了年龄、性别、教育水平、APOE ε4状态、基线时的MMSE评分和海马萎缩后，处于最高四分位数与较低的转换风险有关，使用逻辑回归也得到了类似的结果（表4）。🔺表4. 用Cox和logistic模型对转换和Aβ1 42/Aβ1-40比率进行多变量分析。在包括年龄、性别、教育水平和APOE ε4状态的模型中加入血浆Aβ1-42/Aβ1-40比率，可显著提高对MCI参与者转化为痴呆的预测（表5）。🔺表5. 用Aβ1-42 /Aβ1-40比率提高MCI转化为痴呆风险。综上所述，在这个大队列的MCI受试者中，该工作表明血浆Aβ1-42/Aβ1-40比率与识别低风险的MCI患者有关，我们确定了一个血浆Aβ1-42/Aβ1-40比率的阈值，可以发现3年内转化为痴呆的低风险患者。1）这项工作的主要优势在于有大量特征明确的MCI参与者，并反复进行标准化认知测试，且所有生化分析都集中在一个实验室进行，消除了中心间的差异性。然而，纳入本研究的很大一部分受试者至少有高中文凭，因此结果可能不能完全代表一般人群。2）尽管本研究识别出早期诊断AD的血清学指标，但也特别需要建立起血清学生物指标、脑脊液生物指标、乃至大脑病理指标的关联，由此才能在未来的应用于更科学地使用血清学指标这个便捷的检测方法。参考资料来源：
【1】 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
【2】 Hanon O, Vidal JS, Lehmann S, Bombois S, Allinquant B, Baret-Rose C, Tréluyer JM, Abdoul H, Gelé P, Delmaire C, Blanc F, Mangin JF, Buée L, Touchon J, Hugon J, Vellas B, Galbrun E, Benetos A, Berrut G, Paillaud E, Wallon D, Castelnovo G, Volpe-Gillot L, Paccalin M, Robert P, Godefroy O, Camus V, Belmin J, Vandel P, Novella JL, Duron E, Rigaud AS, Schraen-Maschke S, Gabelle A; BALTAZAR study group. Plasma amyloid beta predicts conversion to dementia in subjects with mild cognitive impairment: The BALTAZAR study. Alzheimers Dement. 2022 Dec;18(12):2537-2550. doi: 10.1002/alz.12613. Epub 2022 Feb 20. PMID: 35187794.
编辑：Daniel，微信号：Healsanc；作者：Dr. QiHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。
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