难治性高血压的临床诊疗，看看专家如何说
近年来，我国居民的高血压知晓率、治疗率和控制率逐渐提高。然而，高血压达标率仍处于较低水平。在血压不达标的患者中，难治性高血压患者是重要的组成部分，其靶器官损害风险高、预后差，是高血压管理的重中之重。那么，在临床实践中，该如何改善难治性高血压的临床诊治？来自中南大学湘雅三医院、湖南省高血压诊疗质量控制中心的蒋卫红教授对此进行了解答。
在改善生活方式基础上，应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。
➤我国高血压患者超过3亿；
➤难治性高血压患者约占高血压患者的5%~30%；
➤继发性高血压中难治性高血压患者约10%~30%；
➤难治性高血压患者心梗、卒中和死亡风险较普通高血压患者高出2-6倍。
➤老年；
➤基线时血压水平较高；
➤肥胖；
➤高盐摄入；
➤慢性肾病；
➤糖尿病；
➤左室肥厚；
➤黑人；
➤女性。
➤服药依从性差（最常见）；
➤白大衣现象（假性难治）；
➤测量设备不合适，如袖带太小；
➤肱动脉明显钙化，如老年人；
➤临床治疗欠缺：剂量欠佳，联合用药不合理；
➤药物干扰（例如，非甾体抗炎药、激素、避孕药等）；
➤合并疾病: 肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、 嗜酒、紧张、焦虑；
➤继发性高血压；
➤抵抗性高血压：一类罕见群体。
➤人口学特征：
✓老年，特别是>75岁；
✓肥胖；
✓多见于黑人；
✓钠盐摄入高；
✓基础血压高且血压不达标时间长。
➤伴随疾病：
✓靶器官损害（HMOD）：左室肥厚或慢性肾病；
✓糖尿病；
✓动脉粥样硬化血管疾病；
✓动脉硬化；
✓单纯收缩期高而压。
图1 疑似难治性高血压患者的诊断流程
➤EHJ对难治性高血压的诊断给出以下推荐：
（1）病史，包括生活方式特征、酒精和钠摄入量、干扰药物或物质、睡眠史。
（2）降压药物的种类和剂量。
（3）体格检查，特别关注有无HMOD和继发性高血压的体征。
（4）通过诊室外血压测量（即ABPM或HBPM）确认治疗耐受性。
（5）实验室检测：电解质异常（低钾血症）、相关危险因素（糖尿病）、器官损伤（晚期
肾功能不全）、继发性高血压。
（7）确认坚持降压治疗。
➤加拿大指南对难治性高血压的诊断给出以下推荐：
（1）血压测量
在准确、规范化地测量诊室血压的基础上，常需配合采用诊室外血压测量（家庭血压测量及动态血压监测），以排除白大衣血压效应以及假性高血压。
（2）优化降压药物选择和剂量
明确是否存在组合不合理、使剂量不足、使用拮抗降压的药物等情况，若存在及时纠正。
（3）依从性问题
可采用间接测量（如药片计数、药房续药数据），或适当采取直接措施（治疗药物监测，直接观察测试）来观察并改善患者依从性。
（4）诊断阈值
（5）评估睡眠呼吸暂停
图2 难治性高血压患者的治疗流程
➤推荐患者转至高血压专业医生处就诊。
➤提倡进行诊室外血压测量（家庭血压及动态血压），与患者有效沟通。关注患者长期用药的依从性。
➤尽量消除影响因素。主要有肥胖、代谢紊乱、钠盐摄入过多等不良生活习惯等。
➤调整联合降压方案，明确多药联合方案的组成是否合理。推荐选择常规剂量的RAS抑制剂+CCB+噻嗪类利尿剂，也可根据患者特点和耐受性考虑增加各药物的剂量，应达到全剂量。
➤效果仍不理想者可依据患者特点加用第四种降压药物。可选择醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、a受体阻滞剂或交感神经抑制剂（可乐定）等，但仍需要采用个体化治疗原则。
➤减少钠摄入量；
➤增加钾摄入量；
➤高纤维、低脂饮食；
➤减轻精神压力；
➤增加体力活动、减轻体重；
➤减少酒精的摄入量；
➤戒烟；
➤管理睡眠。
➤标准三联治疗:
✓RAS阻滞剂+ CCB+噻嗪类利尿剂。
注：在三联治疗方案中，药物剂量应为常规或双倍可耐受剂量。
➤如必要，则选择第4种降压药物：
✓醛固酮受体阻滞剂：螺内酯（疗效最显著）、依普利酮；
✓交感神经阻滞剂：β受体阻滞剂（比索洛尔）、α受体阻滞剂（多沙唑嗪、可乐定）；
✓保钾利尿剂：阿米洛利；
✓直接血管扩张剂：如肼屈嗪或米诺地尔，不常使用。
➤醛固酮受体拮抗剂（AA）
✓2015年的两项荟萃分析证实，AA可安全有效的治疗难治性高血压；
✓螺内酯可有效降低合并中重度OSA的难治性高血压患者的呼吸紊乱指数（AHI）和血压水平；
✓PATHWAY-2试验结果证实，与比索洛尔和多沙唑嗪相比，螺内酯治疗难治性高血压的疗效更佳，故在A+C+D之后应优选AA；且该研究也证实在血浆肾素较低水平的难治性高血压患者中，螺内酯的降压效果更佳；
✓螺内酯可显著地降低24h收缩压/舒张压，且在难治性高血压患者行肾交感神经消融术（RDN）前，螺内酯可作为第四种降压药物使用（A+C+D+螺内酯）。
➤血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
17项相关的高血压临床研究证实，ARNI降压疗效充分：
✓原发性高血压证据充足；
✓200 mg qd 平均降幅18-20/8-10 mmHg；
✓降压平稳，疗效显著优于缬沙坦、奥美沙坦、氨氯地平，夜间血压降低更显著；
✓降低左室质量，预防左室肥厚；
✓降低老年患者的中心动脉脉压差；
✓减少高血压合并慢性肾病（CKD）患者的蛋白尿；
✓增加尿钠排泄，适合盐敏感性高血压；
✓改善糖脂代谢，适合高血压合并肥胖患者。
➤颈动脉压力感受器刺激术；
➤肾动脉交感传入神经消融术；
➤动静脉吻合术。
➤纠正不良生活方式；
➤起始就开始联合降压药物治疗，逐步递增至足剂量；
➤标准联合方案：ARB/ACEI +钙拮抗剂+利尿剂；
➤最佳第四类药物：醛固酮受体拮抗剂（螺内酯）或联用β受体阻滞剂、a受体阻滞剂、保钾利尿剂；
➤药物新希望：ARNI、双重内皮素受体括抗剂、高选择性醛固酮合成酶抑制剂等；
➤RDN，正在进行相关临床研究。
最后，蒋教授表示，对于难治性高血压患者来讲，药物治疗仍是基石，且应寻找“难治”背后的“可治”
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