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关键词：RNA干扰；高血压；NEJM
高血压是常见病，尽管已有非常多的治疗药物类别，但目前治疗药物仍有不同的副作用，或者疗效不足够满足患者的需要。
RNA干扰是一种生物过程，其中小RNA分子可以阻断特定mRNA分子的表达，从而减少相应蛋白质的生产。
在治疗上，人们可以设计小RNA分子（如siRNA或shRNA）来特异性地抑制某个疾病相关基因的表达。
但既往对于RNA干扰技术的临床应用，一直受到两个技术问题的困扰，一是siRNA分子非常不稳定，容易被体内的核酸酶降解；二是将RNAi分子精准地送达到人体内特定的细胞和组织（例如，肝脏、肿瘤或特定类型的免疫细胞）是一个主要难题。
2023年7月20日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一篇题为“Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension”的论文，首次报道了利用RNA干预技术的药物，在治疗高血压的1期临床试验中展示了非常好的安全性和剂量相关的疗效；提示RNA干扰技术的突破和广阔的临床应用前景。
本研究通过1期临床试验，探讨了Zilebesiran，一种可抑制肝脏血管紧张素原合成的RNA干扰治疗药物，对高血压患者的安全性和有效性。血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，其在高血压的发病机制中发挥关键作用。Zilebesiran是一种研究中的RNA干扰治疗药物，其作用持续时间较长，能抑制肝脏血管紧张素原的合成。
在这个第一阶段的研究中，高血压患者按照2:1的比例随机分配，接受单次升序皮下剂量的Zilebesiran（10, 25, 50, 100, 200, 400, 或 800 mg）或安慰剂，并被随访24周（Part A）。Part B评估了800mg剂量的Zilebesiran在低盐或高盐饮食条件下对血压的影响，Part E评估了该剂量与伊贝普利联合应用时的效果。终点包括安全性、药代动力学和药效学特征，以及由24小时动态血压监测测得的收缩压和舒张压与基线的变化。主要结果：
- 在参与者中（共107名患者），5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。
- 没有出现需要医疗干预的低血压、高钾血症或肾功能恶化的报告。
- 在Part A部分，接受Zilebesiran治疗的患者血清血管紧张素原水平的下降与给药剂量呈负相关（在第8周时，r=−0.56；95%置信区间，−0.69至−0.39）。
- Zilebesiran（≥200 mg）的单次剂量与第8周的收缩压（>10 mm Hg）和舒张压（>5 mm Hg）显著下降相关；这些变化在昼夜周期中保持一致，并在24周时维持稳定。
- Part B和E的结果与高盐饮食减弱血压效果以及与伊贝普利的联合应用增强效果一致。
编者按：
本研究的结果表明，Zilebesiran作为一种新型RNA干扰治疗剂，具有潜在的长效降压作用。值得注意的是，尽管已有多种降低血压的药物，但仍有一部分高血压患者的血压难以有效控制。Zilebesiran通过特异性抑制血管紧张素原的合成，提供了一种新的潜在治疗策略。此外，本研究还观察到，高盐饮食可能削弱Zilebesiran的降压效果，而与伊贝普利的联合应用则可能增强其效果。这些发现指出，在实际临床应用中，患者的饮食状况和其他药物治疗可能对Zilebesiran的疗效产生重要影响。
RNA干扰（RNA interference, RNAi）是一种高度选择性地减少特定基因表达的方法，它通过利用小RNA分子（如siRNA）来导致特定mRNA的降解。RNAi具有极大的治疗潜力，已经被用来开发一系列具有针对性的药物，包括Zilebesiran。这次1期临床试验的成功，具有极强的积极意义、展示了广阔的应用前景：RNAi可以设计成特异性地靶向某一个或多个特定的基因，从而减少非特异性效应和副作用，提高药物的安全性和有效性。RNAi技术可用于治疗那些难以通过传统小分子药物或生物制剂靶向的基因，从而开辟了新的治疗策略。由于RNAi可以持续地减少特定基因的表达，它可能提供长期的治疗效果，从而减少需要给药的频率。由于RNAi药物的机制是通过靶向和降解特定mRNA，它们可以在相对较低的剂量下实现有效的治疗效果，这可能减少剂量相关的副作用。RNAi可以用于治疗多种不同类型的疾病，包括遗传性疾病、传染性疾病、肿瘤和代谢性疾病，提供了广泛的治疗应用潜力。RNAi药物可以根据个体患者的基因表达情况进行定制，为精准医学和个体化治疗提供了新的可能性。在某些疾病（如某些类型的癌症）中，患者可能会对现有的治疗方法产生抵抗。RNAi治疗为克服这一问题提供了新的策略。RNAi药物相对容易和快速地设计和生产，从而可以更迅速地响应新出现的医疗需求，如流行性疾病。Zilebesiran是一个典型的RNAi治疗剂的例子，它针对性地抑制肝脏中的血管紧张素原（angiotensinogen）合成，从而为高血压等心血管疾病的治疗提供了一个新的治疗选项。这种新型药物的开发和应用展示了RNAi技术在未来医疗实践中的巨大潜力。【1】 Desai AS, Webb DJ, Taubel J, Casey S, Cheng Y, Robbie GJ, Foster D, Huang SA, Rhyee S, Sweetser MT, Bakris GL. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391. PMID: 37467498.本公众号仅作已发表研究论文的数据分享和解读，仅供学术讨论，而不具临床指导意义。
本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPTHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。
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