撰文 | 桂枝
静脉溶栓治疗（IVT）曾经一度是急性前循环大血管闭塞型缺血性脑卒中的唯一治疗方式，即使后来多项标志性的临床研究证明了血管内治疗（EVT）的关键价值[1]，但权威指南对于血管内治疗的推荐仍然没有摆脱静脉溶栓的影子——建议所有符合条件的患者在血管内治疗前进行静脉溶栓[2]。
近年来血管内取栓技术的兴起也让人们开始审视血管内治疗前静脉溶栓的价值。通俗而言，如果一位急性脑梗死患者可以直接获得EVT治疗，那还有必要进行IVT吗？为了解决这个问题，全球多项临床研究竞相开展，包括中国的DIRECT-MT和DEVT、荷兰的MR CLEAN NO-IV、澳大利亚的DIRECT SAFE、瑞士的SWIFT DIRECT和日本的SKIP。2020年，海军军医大学长海医院刘建民教授团队牵头的DIRECT-MT研究成果率先在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》公开发表。随后的两年多时间里，其他五项高质量临床研究也陆续发表。为了更加科学地回答这一问题，刘建民教授团队联合其他5个团队，开展了基于单个受试者数据的荟萃分析：改善急性缺血性卒中再灌注策略研究（Improving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke, IRIS），剑指这一热点问题的最高级别循证医学证据。研究结果于2023年8月26日发表在《柳叶刀》（IF：168.9）上，比较了EVT治疗与IVT+EVT的疗效（下称“本次研究”），既未证实单纯EVT不劣于IVT+EVT，也未证实IVT+EVT优于单纯EVT。因此，对于符合EVT条件的患者而言：IVT不应代替EVT、延误EVT的开展或优先于EVT开展。
图2.研究截图IVT治疗兴起于上世纪中叶，起初运用于心肌梗死、深静脉血栓形成等心血管疾病，早期使用的药物主要是链激酶和泊溴胺等非特异性溶栓药物；直至上世纪80年代后，随着溶栓药物的发展，尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等纤维蛋白特异性溶栓药问世，IVT逐渐规范化并开始广泛应用于缺血性卒中治疗，并成为急性缺血性卒中的标准治疗方法。
而EVT治疗则兴起于上世纪80年代，起初主要以球囊扩张为主应用于心肌梗死的治疗；90年代EVT溶栓技术和支架植入技术开始应用于缺血性脑卒中治疗；随着2015年多项临床研究结果的公布，证明EVT的有效性，EVT逐渐成为缺血性脑卒中的标准治疗之一；当前，EVT则进入精益求精阶段，新技术和新装置层出不穷，组合治疗、个体化治疗成为发展方向。最初EVT相关研究都是基于原有的IVT治疗基础上进行的，因此在指南中对于符合条件的患者，依然推荐的是在IVT基础上加用EVT作为首选的治疗方案。因此，学界有了关于EVT前进行IVT的治疗价值的争议。既往讨论的焦点在于部分学者认为IVT可以提高血管再通程度，同时具有改善微循环的作用，不应被跳过；而另一部分学者认为IVT治疗可能造成EVT启动时间延迟、出血概率增加等情况，而IVT+EVT的疗效主要来自EVT，因此应该直接进行单独的EVT治疗。图4. 欧洲微创神经治疗学会（ESMINT）加快推荐急性缺血性卒中和前循环大血管闭塞患者机械取栓前IVT的指征[2]
针对这一热点问题，全球6个研究团队陆续发表了其研究结果，但由于各项研究本身的局限性，其统计方法、纳入人群、入组数量、患者基线等方面均存在着研究之间的异质性，研究结论并不一致。因此对于该问题依然没有得到统一的答案，亟需开展基于高质量RCT研究单个受试者数据的荟萃分析以及更加深入的亚组研究，以期获得更高级别的循证医学证据，指导全球卒中临床实践。因此本次研究纳入了已经发表的6项随机对照临床试验的2314例受试者资料，将其中符合EVT和IVT的前循环大血管闭塞受试者分配入IVT+EVT治疗组或者单独EVT治疗组，以比较单独EVT与IVT+EVT治疗的非劣效性。图5.纳入分析的6项研究，包括中国的DIRECT-MT和DEVT、荷兰的MR CLEAN NO-IV、澳大利亚的DIRECT SAFE、瑞士的SWIFT DIRECT和日本的SKIP
经过分析，本次研究发现：治疗90天时，虽然单独接受EVT的受试者与接受IVT+EVT治疗的患者相比，mRS评分的分布相似（mRS是脑卒中后神经功能残疾程度和日常生活能力的评估量表，评分越高残疾程度越严重），但统计学上既无法证实单纯EVT不劣于IVT+EVT（调整后优势比0.89，95%CI 0.76-1.04），也无法证实IVT+EVT优于单纯EVT。图6.IVT+EVT与单独EVT治疗的患者mRS评分分布对比而与IVT+EVT相比，单独EVT的颅内出血（0.82，0.68–0.99）发生率相对更低；而有症状的颅内出血和死亡率没有显著差异；在其他预后功能的对比上，IVT+EVT和单独EVT也并未显示出差异。EVT与IVT+EVT优劣难以确定
期待后续研究进展
研究表明，当分析范围扩大，纳入更多异质性低的受试者后，发现直接在EVT中心就诊的患者，单独的EVT与IVT+EVT的优劣难以确定，2种治疗方案下患者功能的结局指标差异无统计学意义。值得关注的是，两组之间的最终疗效差异非常小，仅为1.7%，这意味着对于符合IVT+EVT治疗条件的患者，每桥接治疗57例患者，才可能导致1例患者较单纯EVT额外获益。本次研究还发现，核心梗死越大的患者单独EVT疗效越好（编者注：原文为“ASPECTS评分更低的患者单独EVT疗效更佳”，ASPECTS评分是一种用于评估急性期脑梗死范围的CT定量方法，评分越低表示核心梗死体积越大，提示预后越差）。此外，本次研究也发现在溶栓药物的使用、治疗窗口等因素也有可能对分析产生影响。这也为后续进一步的探索提供方向，即关注患者特征、溶栓药物选择以及治疗延误等细节问题，相关研究正在紧锣密鼓的进行中。
[1]Goyal M, Menon B K, Van Zwam W H, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. The Lancet, 2016, 387(10029): 1723-1731.[2]Turc G, Tsivgoulis G, Audebert H J, et al. European Stroke Organisation (ESO)–European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) expedited recommendation on indication for intravenous thrombolysis before mechanical thrombectomy in patients with acute ischemic stroke and anterior circulation large vessel occlusion[J]. Journal of NeuroInterventional Surgery, 2022, 14(3): 209-227.[3]Michel P, Diepers M, Mordasini P, et al. Acute revascularization in ischemic stroke: Updated Swiss guidelines[J]. Clinical and Translational Neuroscience, 2021, 5(1): 2514183X21999228.* "医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
