Nature Metabolism | 基础医学院陈建国教授团队发现内源性氨的有益新功能

氨长期以来被认为是一种代谢废物，具有众所周知的神经毒性作用。然而，对内源性氨的有益功能知之甚少。

2023年10月23日，华中科技大学基础医学院陈建国及王芳共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Gut microbiome-derived ammonia modulates stress vulnerability in the host”的研究论文，该研究表明肠道氨通过维持雄性小鼠大脑谷氨酰胺的可用性将微生物氮代谢与宿主压力脆弱性联系起来。慢性压力通过改变肠道脲酶阳性菌群来降低血氨水平。一种具有代表性的产脲酶菌株，嗜热链球菌，可以逆转由压力改变的肠道菌群诱导的抑郁样行为，而肠道氨生成的药物抑制会增加压力易感性。

值得注意的是，异常低的血氨水平限制了大脑对谷氨酰胺的可用性，谷氨酰胺是星形胶质细胞产生的一种关键代谢物，是突触前γ-氨基丁酸(GABA)补充所必需的，并通过皮质GABA能功能障碍赋予压力易感。在治疗方面，氯化铵(NH4Cl)是一种临床常用的祛痰剂，可以挽救抑郁症小鼠模型的行为异常和GABA能缺陷。总之，肠道微生物组产生的氨可以帮助缓冲宿主的压力，为情绪行为提供肠道-大脑信号基础。

氨是氨基酸和其他含氮化合物的重要代谢物。人体每天产生约1,000 mmol的氨，并通过尿素循环维持低血清氨浓度(成人低于50 μM) 。氨可以以铵离子(NH4 +)或气态形式NH3的形式循环，NH3很容易穿过细胞膜，包括血脑屏障。氨已被广泛认为是一种具有神经毒性的废物。氨升高会导致许多神经功能障碍，如震颤、共济失调、癫痫、认知障碍、昏迷甚至死亡。除了众所周知的神经毒性外，人们对内源性氨在高级生物功能中的有益作用知之甚少。

虽然它可以通过各种组织的代谢反应产生，但氨主要是由肠道内的脲酶阳性细菌产生的。肠道脲酶阳性菌可将结肠中15-30%的宿主尿素水解为氨，作为正常个体的氮源，循环氨与肠道氨处于化学平衡关系。虽然一些众所周知的脲酶阳性细菌，如幽门螺杆菌，是有害的，但具有脲酶活性的益生菌，如广泛分布于乳制品中的嗜热链球菌和唾液链球菌，也有有益的作用。近年来，越来越多的证据支持肠道微生物组通过产生细菌衍生的代谢物来影响大脑功能的观点，如三甲胺N-氧化物、短链脂肪酸、雄烯二酮和4-硫酸乙基苯基。

大脑特别容易受到氨的伤害，因为它不能将氨转化为尿素。在大脑中，氨的解毒主要由谷氨酰胺合成酶(GS)介导，该合成酶位于星形胶质细胞中，催化氨和谷氨酸(Glu)转化为Gln，Gln是中枢神经系统中两种主要神经递质Glu和GABA合成的前体。因此，内源性氨可以在神经递质的生物合成中重复使用。大脑中谷氨酰胺缺乏与神经系统疾病的病理生理学有关，包括阿尔茨海默病、颞叶癫痫、帕金森氏病和精神疾病，包括重度抑郁症(MDD)。近年来，肠道生态失调在压力相关精神障碍中的作用已被提出，但尚未完全阐明。

该研究检测了氨是否可以作为肠道-脑信号分子，将肠道微生物的氮代谢与宿主的压力脆弱性联系起来。该发现阐明了抑郁症中微生物-肠道-大脑的串扰。慢性压力诱导肠道产生脲酶的细菌修饰，随后是全身氨水平的降低。这种细菌氨平衡紊乱导致星形胶质细胞Gln合成减少，可能促进CSDS诱导的GABA能缺陷。综上所述，这些结果表明，内源氨在调节压力应对策略中发挥了关键的有益作用，可能将微生物氮代谢与宿主行为联系起来。

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