李广平教授：新型非甾体MRA在心血管治疗领域的新进展 | OCC-WCC 2024

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醛固酮与MR

✧1942年发现醛固酮前体，1953年发现醛固酮。

✧1960年成功研发螺内酯（醛固酮拮抗剂，AAs），并作为利尿剂上市。

✧1973年首次发现和报道了MR，并于1987年成功克隆MR。随后AAs改称为MRA。

✧MR是核受体超家族的一员，由NR3C2基因编码而最终合成。

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醛固酮、MR及MRA的探索历程

近20年来，对醛固酮、MR及MRA的探索发生了重大转变。

1990年前，对MR及醛固酮的认知具有局限性，甾体类MRA研发主要集中于血流动力学途径：

✧血管紧张素是醛固酮分泌的主要决定因素，醛固酮是MR唯一的生理配体。

✧醛固酮只影响肾脏（上皮细胞），而对血管或心脏（非上皮细胞）没有影响。

近20年来，对MR及醛固酮的认知逐渐完善，非甾体类MRA研发重视炎症纤维化途径：

✧MR的活化受到多种因素影响。

✧醛固酮仅是MR的配体之一。

✧MR过度活化是导致炎症纤维化的重要途径，MR过度活化促进与多个生理系统相关的病理生理过程。

表1 醛固酮、MR及MRA的探索历程

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MR的病理生理作用

（1）MR活化的生理作用

✧醛固酮与肾脏远曲小管和集合管上皮细胞的MR结合，促进肾小管重吸收钠并排泄钾。

（2）MR活化导致的病理生理改变

MR活化对肾脏和心血管均可产生影响。除了导致水钠潴留外，还具有促炎、促纤维化、氧化应激和细胞凋亡作用。

 图1 MR活化导致的病理生理改变

MR过度活化可导致心、血管、肾脏疾病的发生与发展，具体内容如图2：

✧心脏：心肌肥厚、心肌损伤、心室重构、冠脉血流减少、心肌缺血/梗死、心律失常。

✧血管：血管平滑肌细胞增殖、血管纤维化、血管增厚、血管僵硬度增加、血管内皮功能损伤。

✧肾脏：蛋白尿、肾血流量减少、肾小球肥大、肾小球硬化、肾纤维化。

 图2 MR过度活化导致心、血管、肾脏疾病的发生与发展

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多种途径导致MR过度活化

多种途径可导致MR过度活化，仅抑制经典途径无法完全阻断MR过度活化，MRA的使用至关重要。

 图3 MR过度活化途径

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主要的MRA药物

MRA主要包括甾体类MRA与非甾体类MRA两类。甾体类MRA主要包括螺内酯和依普利酮；非甾体类MRA主要包括非奈利酮和其他的在研药物（KBP-50745、Esaxerenone、AZD9977、Apararenone）。

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FIGARO和FIDELIO研究

FIGARO和FIDELIO研究均为随机双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床试验，旨在评估在接受标准治疗基础上，非奈利酮与安慰剂相比在肾脏和心血管方面的获益。

FIGARO研究结果显示，非奈利酮显著减少2型糖尿病伴轻中度肾脏受损患者心血管复合终点事件（包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因心衰住院）风险。

FIDELIO研究显示，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件（包括发生肾衰、估计肾小球滤过率[eGFR]持续下降≥57%和肾病相关死亡）风险和心血管复合终点事件风险，带来心血管和肾脏双重获益。

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III期研究及心血管相关亚组分析汇总

✧FIGARO研究预设的心衰二次分析显示，非奈利酮可降低无心衰病史患者新发心衰风险32%。

✧FIDELIO研究预设的房颤亚组分析显示，非奈利酮可降低无房颤/房扑（AFF）病史患者新发AFF风险29%。

✧FIDELITY研究左室肥厚（LVH）亚组分析显示，LVH者心血管风险更高，从非奈利酮治疗中的获益可能更大。

✧FIDELITY研究预设的ASCVD亚组分析显示，基线合并ASCVD者，心血管事件风险更高，从非奈利酮治疗中获益也更大。

✧FIDELITY研究死亡原因亚组分析显示，2型糖尿病相关慢性肾脏病患者最常见的死亡原因为心血管死亡。与安慰剂组相比，非奈利酮组全因死亡风险和心血管死亡风险显著更低。