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JVI I 夏宇尘课题组揭示乙肝病毒核心蛋白不参与cccDNA转录调控

JVI I 夏宇尘课题组揭示乙肝病毒核心蛋白不参与cccDNA转录调控

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近日，病毒学国家重点实验室/泰康生命医学中心/武汉大学泰康医学院（基础医学院）医学病毒学研究所夏宇尘教授研究组在国际病毒学权威期刊《Journal of Virology》发表题为“Hepatitis B virus core protein is not required for cccDNA transcriptional regulation”的研究论文。该研究利用一系列细胞和小鼠模型发现乙肝病毒核心蛋白不参与病毒微染色体cccDNA的转录调控，不仅进一步揭示了乙肝病毒cccDNA微染色体的调控机制，同时也指出了目前很受关注的靶向病毒核心蛋白的药物存在局限性。
乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染是一个严峻的全球卫生健康问题。全球范围内有将近2.5亿慢性乙型肝炎患者，这些患者有更高的几率发展为肝硬化和肝癌。目前治疗慢性乙肝主要有两种药物：干扰素α和核苷类似物。这两类药物虽然能一定程度的抑制病毒复制并控制疾病进程，但不能清除感染细胞内病毒复制的模板-cccDNA。
乙肝病毒核心蛋白（HBc）是组成病毒核衣壳的重要结构蛋白，其参与病毒复制周期的多个步骤，包括病毒核酸核运输、前基因组RNA包装、病毒出胞等。此外，有研究表明HBc可能参与cccDNA调控：HBc可以结合在cccDNA微染色体上（Bock et al, JMB, 2001），且在转录调控区富集（Guo et al, Epigenetics, 2011）；鸭乙肝病毒（DHBV）在缺失HBc后转录显著受限（Schultz et al, J Virol, 1999）；在质粒转染体系中HBc可调控HBV基因转录（Chong et al, Antiviral Res, 2017）。但是，在用不表达HBc的HBV病毒颗粒（HBVΔHBc）感染细胞后，cccDNA的转录并未受到影响，提示病毒感染后新产生的HBc不参与cccDNA调控（Qi et al, Plos Pathog, 2016; Tu et al, JHEP Rep, 2021）。然而，由于HBVΔHBc病毒颗粒自身携带的HBc也能长期结合在cccDNA上（Lucifora et al, JHEP Rep, 2021），关于HBc是否会影响cccDNA的转录一直存在争议。
为了避免病毒颗粒携带的HBc对实验的干扰，夏宇尘教授课题组利用能够模拟cccDNA的HBVcircle和体外合成cccDNA转染模型，在肝细胞系和肝原代细胞上发现HBc的缺失不影响病毒的RNA和抗原水平。在此基础上，HBc的回补与过表达也不影响cccDNA的转录。考虑到合成的cccDNA分子调控可能有别于自然感染条件下形成的cccDNA，作者也在HBV感染体系验证了HBc的作用，结果显示cccDNA调控未受HBc影响。作者进一步开展了动物实验，在课题组前期建立的新型HBV cccDNA小鼠模型（Xu et al, CMGH, 2022）上，HBc缺失的cccDNA和野生型cccDNA产生病毒表面抗原（HBsAg）水平一致。与细胞实验结果相一致，HBc的回补与过表达并未影响HBsAg等病毒指标。由于cccDNA的转录受一系列组蛋白修饰和转录因子的调控，作者运用ChIP-seq等手段比较了HBc缺失情况下这些表观遗传修饰的差异。
结果显示，HBc不会对cccDNA微染色体的组蛋白修饰以及转录因子的结合产生影响。最后，作者通过使用核衣壳抑制剂来研究HBc对cccDNA转录的影响。作者使用三种核衣壳抑制剂（GLS4，BAY41-4109，AT-130）处理cccDNA转染和HBV感染的细胞。ChIP实验发现核衣壳抑制剂可以使结合在cccDNA的HBc减少，然而并不影响HBV RNA与病毒抗原水平。综上所述，HBc不参与HBV cccDNA的转录调控。针对慢性乙肝的治愈，由于核衣壳抑制剂无法抑制cccDNA的转录，仍然需要靶向cccDNA的新的治疗手段。
硕士生钟有权、博士生武传建为该论文共同第一作者，夏宇尘教授为通讯作者。本研究工作得到国家自然科学基金 （81971936）、吉利德亚洲肝病研究基金、湖北省医学青年拔尖人才、湖北省创新研究群体（2020CFA015）、湖北省卫健委创新群体（WJ2021C002）、武汉大学中南医院基础-临床医学转化共享平台联合基金等项目资助。
来源：病毒学国家重点实验室、病毒学界
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