图/视觉中国
文 | 《财经》记者 信娜 实习生 乔佳慧
编辑 | 王小
一日内，又有两款新冠特效药附条件批准上市。2023年春节假期刚一结束，国家药监局发布了这一消息。两款国产新冠口服药从申请受理到获批仅隔不到半月，中间还跨过了7天春节假期。截至目前，国内市场已有五款新冠口服药上市，包括两款进口药物和三款国产药。而作为辉瑞新冠药在中国的独家“代工人”，华海药业（600521.SH)的相关生产还未开始。2023年1月17日下午，华海药业董秘处相关人士表示，目前辉瑞新冠药的本土化生产还没批下来，公司现阶段在协助辉瑞推进相关工作，尚未开始生产。截至1月29日，《财经》了解到，辉瑞新冠药的本土化生产仍在审批中。抗疫一线在等着用药，而“产量和预计供应时间不明确”。五个月前，华海药业与辉瑞签署新冠病毒治疗药物PAXLOVID本地化生产协议。其中，辉瑞提供原料，华海药业负责制剂生产，并完成组合包装。在一位医药行业人士看来，与辉瑞这次的合作，可以说是名大于利，赚取加工费对于华海药业来说也许没那么重要，更重要的是有助于其与其他国际大公司合作。华海药业需要一次正名的机会。自2018年深陷缬沙坦原料药杂质事件后，其临海川南生产基地生产的原料药产品以及使用该原料药制成的制剂产品，被美国食品和药品监督管理局（FDA）禁止出口美国三年。直到2021年11月17日，才恢复出口。华海药业总裁陈保华曾坦言，为解决缬沙坦杂质事件，公司原料药板块一度经历了至暗时刻。而已解除FDA禁令的2023年，华海药业能否恢复国际出口业务，将是对其的考验。
新批准上市的两款新冠药分别为先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）和氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）。前者由先声药业申报，后者由君实生物与旺山旺水共同参与临床开发及产业化。这意味着，中国已有五款新冠口服药批准上市，辉瑞新冠药也面临更多竞争。此前，辉瑞在中国选择了华海药业，作为特效药生产代工厂。1月9日，辉瑞首席执行官艾伯乐公开表示，中国本土化生产预计能于今年上半年形成供应，“即使在未来三四个月内就实现这个目标，我也不会感到意外”。截至目前，辉瑞新冠药本土化生产仍未开始。按华海药业董秘处相关人士的说法，是本土化生产还没批下来，现阶段在推进相关工作。在俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人张丹看来，本土化生产申报至上市的过程，无论药企还是药监部门，都不存在太多难点。只是需要花时间走流程。也就是如果华海药业的工艺验证等没问题，也有空置且符合要求的生产线进行生产，预计三到四个月就可以完成审批流程。之后，华海药业的生产线将完成奈玛特韦制剂的生产，并组合包装。一位医药领域行业人士告诉《财经》，对于华海药业来说，生产结构明确的小分子化合物难度并不高，去年8月就已经确定合作，对于技术和生产线来说应该已经准备好了，本土化审批应该会比较顺利。Paxlovid于2022年2月获国家药监局附条件批准进口注册申请时，其上市许可持有人（MAH）为辉瑞公司。中国未允许跨境持证（如国外主体持证、中国主体生产），因而要本地化生产，需要确定在中国的代理主体。这种情况下，跨国药企本土化生产一般有两种模式可供选择。一是由其在华子公司为代理；二是选择合作伙伴作为代理。前者为其子公司持证；后者需要企业将相关专利、生产工艺、质量体系等都转卖给另一家本土企业。Paxlovid是由利托那韦和奈玛特韦组成的复合药。这次合作辉瑞提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。这个合作方式很明确，华海药业相当于为辉瑞新冠药生产做代工，赚取加工费。“只是加工费的话利润不会太高。”上述医药人士认为，量大，利润率才能更高，有一个规模效应。在张丹看来，与其说华海药业在乎的是利润，不如说是与辉瑞合作，带来的品牌认可度，这等于是对其制剂生产能力的认可。过去华海确实出现过一些问题，也在各地被稽查过，通过这次中国的独家合作，也算是进一步得到国际客户认可。奈玛特韦的生产步骤繁琐，上游原料也有诸多瓶颈。据外媒报道，生产Paxlovid（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，生产周期最初需要九个月，之后缩短至七个月。但对于华海药业来说，上游原料药直接由辉瑞特供，基本上规避了难点。该药的另一个组分利托那韦，辉瑞选择了歌礼制药，因其拥有中国唯一通过生物等效性研究获批上市的利托那韦口服片。张丹认为，辉瑞提供原料，华海药业生产小分子制剂。最后再把两个制剂按照固定配比压在一块，形成最终的药物。对于华海药业来说，没什么难度。
“新冠药的市场一定会开始下降。”在一位医药产业研究员看来，即使后续有第二三轮感染高峰，用量也不会比这次的更多。“现在既要解决短期内急需补货的新冠口服药，同时也要为后续的第二波、第三波感染高峰做好储备，有三个月用药量比较合适。”蚌埠医学院第一附属医院（下称“蚌埠一附院”）呼吸与危重症医学科主任医师李伟认为。2023年1月，国家医疗局发布的《新冠治疗药品价格形成指引（试行）》提及了新冠药所需的参考用量：限门诊处方的新冠药按不低于每年1000万人份的标准分摊，可在零售药店和互联网售药平台销售的新冠药按不低于每年2000万人份的标准分摊。公开信息显示，Paxlovid的销售在美国2021年12月获批后，到2022年一季度，已订购2000万个疗程，3月，只有420万或430万个疗程被运往国外。Paxlovid在2022年2月紧急获批进入中国市场。先前的医保谈判中，Paxlovid并未中选，且临时医保将于2023年3月31日到期，也就是说，从4月开始中国患者只能自费使用Paxlovid。在有其他同类型新冠药可替代的情况，辉瑞新冠药的市场份额会继续下降。默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir）、真实生物的阿兹夫定、先声药业的先诺欣及君实生物的民得维均已上市，分食市场。在国际市场中，Molnupiravir是Paxlovid的主要竞争对手。其在2022年一季度实现收入32亿美元，超过全年预期的一半。此前，默沙东对Molnupiravir年销售额的全年预期为50亿—55亿美元。先声药业的先诺欣的药物机理也与辉瑞的Paxlovid类似，都是针对新冠病毒主蛋白酶的抑制剂加抗病毒药增效剂的组合。在3CL蛋白酶靶点方面，还有一款同类型的新冠药等待获批，来自盐野义的Ensitrelvir也在上市申请中。而另一款已获批的阿兹夫定已进入国家医保目录，一瓶35片价格由270元降至175元。按照工信部的信息，截至1月17日，阿兹夫定日产量较元旦前提高148%，为74.4万瓶。据《财经》不完全统计，至少有16款小分子新冠药物仍在紧急研发中。越来越多的新冠口服药入局，“内卷”不可避免，辉瑞口服药的价格和用量都会受到冲击。上述医药产业研究员认为，这种情况与新冠疫苗类似。虽然后续有产品上市的企业自知市场不会太大，但与其他项目相比，新冠药物研发和审批的确定性都更高，还是愿意留出人力物力搏一搏。
华海药业成立于1989年，发轫于浙江，其原料药出口目前已涵盖 198 个国家。2004年，公司上市后即在美国新泽西设立子公司美国华海，成为国内较早布局制剂出口的企业。第一是合规能力，也就是说辉瑞不希望找到一个企业生产的药品达不到国际标准。第二是生产能力，第三是成本结构，如果加工费很高，辉瑞也没必要选择代工厂。“只有这几点都契合，再由双方团队推动，达成最终合作。”张丹说。这次合作，对华海药业也许更为重要。毕竟，四年前，华海药业曾陷入缬沙坦原料药杂质事件。2018年7月，因缬沙坦原料药检测出N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质，欧盟医药管理局（EMA）在欧盟各成员国召回所有含华海缬沙坦原料药的药品，后美国、日本及中国等的监管部门相继启动召回。此后，华海药业暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了召回的措施。2018年10月，FDA对华海药业川南原料药生产基地检查发出进口禁令。这对依仗出口业务的华海药业来说，可以说是一次打击。禁令期间，华海药业的美国业务几乎停滞。中国是以缬沙坦为代表的沙坦原料药最大出口国。以2016年数据为例，中国沙坦类原料药（含中间体）出口数量为5329吨。其中，天宇股份占比36.44%，华海药业占比22.41%。这一原料药也是华海药业出口业务支柱之一。华海药业缬沙坦原料药2017年销售金额超3亿元，缬沙坦制剂销售额为2043万美元，缬沙坦原料药营收占公司总营收约6%。收到禁令的生产基地，除了生产缬沙坦原料药，还包括其他沙坦类和精神类产品，主要出口欧盟、中南美州和印度等国家和地区，年销售收入约10亿元。截至2022年6月底，华海药业自主拥有美国ANDA文号（新药简略申请）87个，华海药业总裁陈保华曾坦言，受FDA禁令影响，许多在FDA待批的ANDA文号，包括抢首仿和挑战专利的产品，一度停止了审批。这种情况直到收到FDA解除禁令的通知后，才有所改善。自2021年11月以来，华海药业获批ANDA文号的速度明显加快，仅仅2022年1月—9月，华海药业获批的ANDA文号达25个，其中包括5个暂时性批准，ANDA品种增量显著。2023年1月15日晚间，华海药业发布业绩预告称，经财务部门初步测算，公司2022年度实现归母净利润预计在11.2亿元至12亿元之间，与上年同期相比，同比增加约130%到146%。华海药业在业绩预告中称，本期业绩变化的主要原因有三点，一是随着全国集采推进和美国FDA禁令的解除，国内市场需求增加及美国市场恢复带动制剂生产和原料药生产的上量，在一定程度上摊薄固定成本，另外原料药及中间体产品销售稳步增长且售价略有上升等因素影响公司主营业务的利润大幅增加；二是本期随着美元汇率大幅上升，公司汇兑收益增加，在一定程度上影响公司利润增加；三是公司全面提升精益化管理，助力企业降本增效。华海药业的战略是，主要向高难度、高附加值、复杂的特色仿制药和高端制剂发展。 没有期待从与辉瑞的合作中获利，华海药业在此前公告中表示，因所涉制剂委托生产服务的收入及产生的利润预计占公司总销售收入及总利润比重较小，因此对公司当期经营业绩无重大影响。上述医药人士说，缬沙坦杂质事件肯定对公司的国际形象有影响，这次与辉瑞合作新冠药，至少能在国际形象上有所提升。
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