这个lncRNA突变让她感觉不到疼痛、焦虑和恐惧，背后的机制是什么？

来源：生物世界

作者：王聪

图中这位名叫乔·卡梅伦（Jo Cameron）的女士，拥有一个不可思议的“超能力”，她的一生中经历过骨折、手术和分娩，但她却感觉不到这些疼痛，甚至完全不需要止痛药，而且，她还不会感觉到焦虑、恐惧和不适。

2013年，乔被诊断出患有严重的髋关节退行性变，一年后她接受了手术，令医生惊讶的是，她在术前和术后都没有感觉到疼痛。此时她才意识到自己的与众不同。

近日，伦敦大学学院（UCL）的研究人员在 Brain 期刊发表了题为：Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity 的研究论文。

该研究揭示了乔·卡梅伦（Jo Cameron）携带的一种 lncRNA FAAH-OUT 的基因突变导致其几乎没有疼痛感、伤口愈合更快，而且不会感到焦虑和恐惧的生物学基础。揭开这种罕见基因突变背后的机制，为开发更有效的止痛药带来了新希望。

生活在苏格兰的乔·卡梅伦（Jo Cameron）在一次大手术中被医生注意到没有疼痛感，于是她被推荐给了伦敦大学学院的疼痛遗传学家。经过6年的寻找，发现乔携带了一种lncRNA FAAH-OUT 的罕见突变，是导致她如此与众不同的原因。

研究团队发现的乔的基因组中含有FAAH-OUT的区域，实际上是以前被认为没有功能的“垃圾DNA”，转录成为一段长链非编码RNA（lncRNA），而这项研究显示，它可以调控FAAH（脂肪酸酰胺水解酶）的表达，而FAAH是内源性大麻素（endocannabinoid，eCB）系统的一部分，在内源性大麻素的代谢中发挥关键作用，与疼痛、情绪和记忆有关。

具体来说，FAAH-OUT lncRNA转录的中断，会导致FAAH启动子内DNMT1依赖性的DNA甲基化。此外，FAAH-OUT还包含一个保守的调控元件FAAH-AMP，它作为FAAH表达的增强子。因此，FAAH-OUT的突变导致了FAAH表达的显著下调。

研究团队进一步尝试解析FAAH-OUT在分子水平上是如何工作的，这是能够利用这种独特的生物学原理进行药物开发等应用的第一步。研究团队在细胞水平上进行CRISPR-Cas9基因编辑实验，模拟这种突变对其他基因的影响，进而分析基因的表达，看看哪些基因在与疼痛、情绪和愈合有关的分子途径中是活跃的。

研究团队发现，FAAH-OUT能够调控FAAH的表达，导致FAAH的酶活性水平显著降低。除了导致感觉不到疼痛以外，该研究还确定了其影响伤口愈合和情绪的分子途径，这些途径都受到FAAH-OUT的影响。

具体来说，研究团队对来自乔的成纤维细胞进行了研究，以探索FAAH-OUT-FAAH信号轴对其他分子通路的影响，结果显示，FAAH-OUT除了抑制FAAH以外，还有其他797个基因被激活，348个基因被抑制。其中包括与伤口愈合相关的WNT信号通路的改变，以及与骨再生相关的WNT16基因活性的增加。其中两个被改变的关键基因是BDNF和ACKR3，前者与情绪调节有关，后者表达一种阿片受体，能够抑制阿片类药物的镇痛和抗焦虑活性。这些基因变化可能导致乔·卡梅伦感觉不到焦虑、恐惧和疼痛。

论文通讯作者、伦敦大学学院的 James Cox 教授表示，最初发现乔·卡梅伦独特表现的遗传根源是一个令人兴奋的时刻，而现在这些发现真正开始变得有趣，通过精确地了解分子水平上发生的事情，我们可以开始解析其中涉及的生物学机制，为药物发现开辟了可能性，有朝一日可能对患者产生深远的积极影响。

参考资料：

Hajar Mikaeili et al, Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity, Brain (2023). DOI: 10.1093/brain/awad098