他汀类药物是临床实践中应用非常广泛的一类心血管药物。在当今流量至上的时代，某些自媒体为了博人眼球经常会发一些骇人听闻的他汀类药物副作用相关的内容，从而引起大众的恐慌。那么，他汀类药物的不良风险到底多大？在第十七届东方心脏病学会议（OCC 2023）期间，来自河北省人民医院的郭艺芳教授从以下7个方面进行了总结。
他汀的肝脏损伤是客观存在的。在接受他汀治疗的患者中，约1%-2%会出现肝酶水平升高＞3×ULN（呈剂量依赖性），停药后肝酶水平即可下降，但在他汀用药患者出现肝酶升高时，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，而不是直接停药。此外，单一的谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高并不具有临床意义；能准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素。
对于他汀的肝损伤问题，郭教授在讲座时重点强调了以下两点：①许多非酒精性脂肪肝患者的转氨酶本身就偏高，这类患者不仅不是他汀用药禁忌证，而且转氨酶反而可能会因为他汀用药降低，且有助于改善患者肝脏的健康状况。②在使用他汀的过程中出现轻度的转氨酶升高并非停药或者减量的指征，除非转氨酶超过正常上限的3倍，尤其是合并胆红素升高的患者。对于转氨酶升高在3倍ULN以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀类药物，部分患者经此处理后转氨酶可恢复至正常水平。
他汀用药患者确实存在发生肌肉损伤的可能，如肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，其发生率在不同类型的研究中有所区别，但最严重的横纹肌溶解非常罕见。
当他汀用药期间出现肌肉不适和/或无力伴或不伴肌酸激酶（CK）升高时，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因（如甲减、剧烈运动等），再考虑是否为他汀所致。如果在他汀用药过程中出现了CK的升高，也不一定是停用或减量的指征：
➤当CK＜4×ULN，如没有症状，可考虑继续他汀类药物治疗并密切监测；如伴有症状则停用他汀，监测症状和CK水平，待症状消失且CK恢复正常后可考虑重启另一种代谢途径他汀；
➤如CK＞4×ULN，应停用他汀并密切监测症状及CK水平；
➤如CK＞10×ULN，则需警惕横纹肌溶解的可能，应检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，立即停用他汀类药物并给予水化治疗及其他相应治疗，连续监测CK至正常水平。值得注意的是，近年来发布的两项研究提示他汀对肌肉的不良反应远没有想象的高，且多为假象：
➤2021年，BMJ杂志发表的“n-of-one”研究纳入200例因服用他汀后出现肌肉症状而停药或准备停药的患者，采用双盲的方法为其服用他汀或安慰剂，每两个月交叉一次换药（即他汀组换用安慰剂、安慰剂组换用他汀），共交叉换药6次。结果显示，两组患者肌肉症状发生率无显著差异，并且服用他汀或安慰剂对于睡眠、情绪、运动能力等均无影响。
➤2022年发表的SAMSON试验（自身对照：4个月他汀、4个月安慰剂、4个月空白）显示，服用他汀过程中所出现的不适症状有90%与他汀无关，而是由“反安慰剂效应（nocebo）”所致。这两项研究提示，在临床上应用他汀后不能因为腿无力、肌肉疼痛等随意停用他汀，而应仔细鉴别是否为他汀所致。因为现实中遇到的大部分所谓的他汀致肌肉损伤并非他汀所致。他汀确实会增加新发糖尿病风险，并且具有剂量依赖性。当大剂量应用时，更容易对糖代谢产生不良影响。然而，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新发糖尿病风险，每预防9例不良心血管事件可以增加1例新发糖尿病。因此，有适应证者当用则用，特别是有中度及以上心血管风险的患者。
此外，在老年人群中，他汀类药物增加新发糖尿病的风险比年轻人群更高，特别是使用高剂量他汀时。因此，在进行他汀用药时，更应注意监测血糖水平，强化生活方式干预，必要时启动或调整降糖药物，以更好地控制血糖水平。
他汀相关横纹肌溶解症是严重肾功能损害的原因之一，但横纹肌溶解症非常罕见。临床试验提示，他汀用药并不会增加急性肾功能衰竭的风险；大型荟萃分析一般也不会将急性肾衰竭等作为他汀用药的不良反应。据美国FDA不良事件报告系统的数据库资料显示，每100万服用他汀治疗1年的患者中约有0.3-0.6位患者会发生肾衰竭，与未服用他汀者相似，表明现有他汀类药物均无明显的肾毒性。因此，他汀类药物具有良好的肾脏安全性。关于他汀与出血性卒中之间的关系，仍需进一步讨论。CTT荟萃分析显示，当纳入SPARCL和CORONA研究时，LDL-C每降低1mmol/L，出血性脑卒中风险增加21%；但其他荟萃分析提示LDL-C下降均未显著增加出血性脑卒中风险。
同时多项研究提示，如果综合考虑出血性卒中和缺血卒中时，他汀类药物治疗的总体获益大大超过其潜在风险。因此，在制定治疗决策时，不应只考虑某种特定疾病的风险，而是应该以患者为中心，考虑总体获益。实际上，他汀增加癌症风险的根本是说胆固醇降低会不会增加的癌症风险。以我国上海人群为基础的4C研究显示，低密度脂蛋白水平低于100mg/dl的受试者罹患肝癌、消化道癌症、胰腺癌和宫颈癌的风险分别比其他人群高出2.59倍、1.03倍、1.97倍和0.92倍，且其中糖尿病患者患癌风险最大。然而，我国并不能将这种相关关系简单归为因果关系，因为恶性肿瘤、慢性心衰等慢性消耗性疾病常伴胆固醇降低，低胆固醇是果而非因，更不能引申出他汀治疗增加癌症风险。实际上，荟萃分析显示，无论应用他汀或非他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从1.6mmol/L降低至0.5mmo/L均可更为显著的减少心梗等事件发生率，且不会增加包括癌症在内的各类严重不良事件的风险。不仅如此，许多研究还提示他汀类药物还可能具有预防或治疗肿瘤的作用。关于他汀（胆固醇水平）对认知功能的影响，目前尚没有定论。现有研究结果相互矛盾。我国学者发表的一项研究显示，胆固醇水平和痴呆发生率呈负相关关系，即胆固醇水平越高越不容易患痴呆。另一项国内研究则提示，胆固醇水平越低越不容易发生痴呆。该研究显示，与LDL-C在70- 100 mg/dl的人群相比，更低的LDL-C水平（＜70 mg/dl），尤其是＜55 mg/dl患者的认知功能障碍下降速度更慢。有荟萃分析则显示，胆固醇水平和认知功能之间并不存在关联。FOURIER开放标签扩展研究（FOURIER-OLE）提示应用依洛尤单抗最长8.4年，使中位LDL-C水平达到0.78 mmol/L，并不增加严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性脑卒中和神经认知事件等不良反应的发生率。因此，虽说目前相关研究较多，但尚无一致结论提示他汀用药与认知功能障碍风险相关。
➤任何药物均有潜在的不良反应风险，他汀同样如此；
➤他汀相关严重不良反应发生率很低且可控；
➤他汀是保命药、救命药，不是毒药；
➤合理应用他汀是防治ASCVD的重要且有效的措施。
