卵圆孔未闭原位血栓的频率和大小

研究背景

卵圆孔未闭（PFO）在普通人群中较为常见，尸检发生率约为27.3%。PFO也与各种疾病包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、偏头痛和全身或冠脉栓塞等相关。在临床中，识别可能受益于抗栓药物或PFO封堵的高风险患者至关重要。

除了源自深静脉血栓形成的反常栓塞的通道外，人们认为PFO可能通过原位血栓形成引起缺血性卒中。在PFO相关卒中患者中，深静脉血栓形成的患病率仅约为10%，因此，大多数栓塞源仍未确定。在PFO的患者中，抗栓治疗不仅降低了复发性卒中的发生率，还降低了偏头痛的发生频率和持续时间，这表明血栓形成与这两种疾病之间可能存在联系。

之前的研究表明，高分辨率光学相干断层扫描（OCT）有可能检测PFO内的微血栓，并且已在卒中或偏头痛患者中发现了原位血栓。然而，PFO内原位血栓发生的频率和大小以及临床意义尚不明确，尤其是在缺血性卒中/TIA或偏头痛患者中。检测PFO内的原位血栓可能有助于区分致病性PFO和偶发性PFO。基于这一点，本研究旨在利用OCT技术探究PFO内原位血栓的频率和大小。

研究方法

人群筛选

这项横断面研究于2020年至2021年在阜外医院进行。在528名PFO连患者中，筛选131名患者，并接受了OCT检查。根据PFO相关症状，将患者分为卒中组（包括TIA）、偏头痛组和无症状组。所有患者均由心脏病专家、神经科医生和影像学专家进行全面评估。所有的偏头痛患者在门诊接受脑磁共振成像以排除脑梗死。在无症状个体中，PFO是常规检查中偶然发现的。

所有患者术前均接受了超声检查，以确定右向左分流的存在和严重程度，102例患者的经食道超声心动图结果可用于进一步分析。对于未接受经食道超声心动图检查的患者或经食道超声心动图结果不清楚者（n=7），进行肺动脉造影以排除肺内分流。在年龄≥45岁的患者（n=24）中，完善CTA以排除冠状动脉疾病和颈动脉病变。为了排除房颤，所有患者术前均接受心脏遥测监测至少24小时。此外，使用超声检查排除了深静脉血栓。

所有患者均接受了右心房血管造影，使用OCT评价PFO结构。确定PFO内是否存在原位血栓，并测量血栓大小。OCT检查期间，记录了手术并发症。随后对缺血性卒中/TIA或偏头痛患者进行了封堵。PFO封堵后，进行右心房血管造影以排除潜在的残余分流。

原位血栓和PFO的测量

计数PFO内的原位血栓数，并将其分为小血栓（1-10个）、中血栓（11-30个）和大血栓（>30个）; OCT图像上数量>50或涉及>2个象限和1mm长度的血栓被定义为极大血栓。绘制血栓轮廓并确定每个血栓的最大直径和面积，并进一步计算血栓体积，根据每个血栓的体积计算总血栓体积。

根据OCT图像，在PFO内半自动勾画心内膜边界，并测量心内膜轮廓内的面积。对于OCT图像完整的，使用管腔轮廓函数确定心内膜轮廓。对于不完整的OCT图像，手动编辑中断的心内膜轮廓，并从中断的边界线（沿着轮廓）绘制延长线，以形成完整的轮廓。此外，在原位血栓的OCT图像上手动校正心内膜轮廓。

PFO内原位血栓和异常心内膜的定义

在PFO内，原位血栓定义为存在附着于心内膜表面的≥100 µm的不规则团块。自由漂浮血栓定义为最远端有环形血流的细长原位血栓。此外，PFO内的异常心内膜被分类为（1）心内膜表面不规则：附着在心内膜表面的<100 µm的微针状物;（2）心内膜表面不连续：心内膜表面局部缺损;或（3）心内膜信号较差病变：邻近心内膜表面的局部区域具有低反向散射（影响内膜和内膜下）。

研究结果

在528名PFO患者中，最终纳入117名，研究筛选流程见图1。所有PFO均经血管造影证实，且存在右向左分流。

117例受试者的平均年龄为34.3（SD，11.3）岁，75例（64.1%）为女性（表1）。卒中组（n=43）中，4例患者有多次既往卒中史，5例患者只有TIA病史。偏头痛组（n=49）中，偏头痛的中位病史为6（IQR，3-10）年; 27例患者（55.1%）出现先兆。无症状组（n=25）中，有19名患者具有与PFO相关的高风险活动，15名患者具有高风险解剖特征。

卒中组比偏头痛组更常接受抗血栓治疗（76.7%比12.2%; P<0.001;表S1）。卒中和偏头痛组分别有25和6例患者接受抗血小板治疗。卒中组和偏头痛组在血栓数中位数（7 [3-12] vs 2 [0-10]; P=0.20）、最大血栓直径（0.35 [0.20-0.46] vs 0.21 [0-0.68] mm; P=0.60）和总血栓体积（0.02 [0.01-0.05] vs 0.01 [0-0.05] mm3; P=0.39）方面没有显著差异（表S1）。所有接受肺动脉造影的患者中均未观察到肺内分流。所有卒中/TIA或偏头痛患者均成功进行了PFO封堵术。PFO封堵后，右心房血管造影显示无残余分流。

卒中组中有36例（83.7%），偏头痛组中有28例（57.1%）发现了PFO内原位血栓，无症状组中无原位血栓（P<0.001;图2及表1）。

卒中组的5例TIA患者中，每例患者的中位血栓数量和总血栓体积分别为7（6-8）和0.008（0.007-0.018）mm3。偏头痛组中仅2例患者检测到极大血栓。此外，原位血栓与卒中风险显著相关（OR 4.59 [95% CI，1.26-16.69];表S2和S3）。

卒中组中，抗凝组（n = 8）的血栓负荷小于未抗凝组（n = 35），两组血栓数量中位数（1 [0 - 3] vs 9 [5 - 13]; P <0.001，总血栓体积，0.002 [0 - 0.007] vs 0.03 [0.01 - 0.06] mm3; P = 0.002）之间存在显著差异。在接受抗凝治疗的卒中患者（n = 8）和接受抗血小板治疗的卒中患者（n = 25）之间，观察到每位患者的中位（IQR）血栓数量（1 [0 - 3] vs 9 [6 - 14]; P <0.001）和总血栓体积（0.002 [0 - 0.007] 0.03 [0.01 - 0.08] mm3; P <0.001）存在显著差异。在偏头痛组中，有先兆者23例（85.2%）出现原位血栓，无先兆者5例（22.7%）出现原位血栓（P <0.001）。此外，有先兆的偏头痛患者比无先兆的患者有更大的血栓负荷（每位患者的血栓中位数[IQR]，9 [2 - 27] vs 0 [0 - 0]; P <0.001和总血栓体积，中位数[IQR]，0.05 [0.01 - 0.19] vs 0 [0 - 0] mm3; P <0.001）。

46例PFO内有原位血栓者存在心内膜异常（71.9%;图3），无原位血栓的患者中未发现心内膜异常。最常见的异常是心内膜表面不规则（39.3%），其次是心内膜表面不连续（11.1%）和心内膜信号差病变（5.1%）。在有和无原位血栓的患者中，所有3种类型的异常心内膜差异均有显著性（分别为P <0.001，P <0.001和P = 0.02）。无症状组中没有个体具有心内膜异常。

手术并发症

偏头痛组中2例患者出现手术相关的偏头痛复发。这2例患者立即给予面罩吸氧，症状在3 - 5分钟内自行缓解。随后证实每例患者的PFO内存在原位血栓（图4）。术后一天，颅脑CT未发现异常结果。

在导管穿过PFO后，卒中组中的1例患者出现ST段抬高伴窦性心动过缓，在吸氧和注射阿托品后消退，在PFO内发现原位血栓。另一例患者在股静脉经皮穿刺期间发生迷走神经反应。其他患者在OCT检查或PFO封堵期间未报告手术相关并发症。

心语点评

本研究表明PFO内原位血栓的频率在卒中和偏头痛组中较高。相比之下，在无症状组中未检测到原位血栓。表明原位血栓在大多数PFO相关的卒中和偏头痛的机制中起着重要作用，使其成为潜在的治疗靶点。此外，心内膜异常在原位血栓患者中很常见，可能与PFO内原位血栓的形成有关。

在卒中和偏头痛组中，大多数患者中发现了PFO内的微血栓，所有患者都没有已知的可能增加静脉血栓形成和动脉粥样硬化的危险因素。因此，除了反常栓塞外，原位血栓可能是PFO和卒中/偏头痛的共同机制。在PFO内，原位血栓的数量和大小变化很大，并且存在血栓移位到左心房的潜在风险，特别是在右向左分流的条件下，不同数量和大小的脱落血栓可能导致不同的神经系统疾病。

无论假定的机制如何，原位血栓是一种潜在的血栓栓塞源，可增加栓塞事件的风险。因此，原位血栓可能成为抗血栓治疗或预防性PFO封堵的治疗靶点。对于有原位血栓的患者，特别是有大量血栓的患者，在传统PFO封堵过程中存在手术相关栓塞的潜在风险。

PFO内的原位血栓形成可能是多因素的，如本篇结果所示，异常心内膜可能是一个促成因素。需要进一步研究原位血栓形成中涉及的生物学和遗传因素，这可能为相关机制提供额外的见解，并确定其在PFO危险分层中的作用。