Cell | 中国科大朱书课题组揭示蛋白Gasdermin D在小肠对食物的免疫耐受中的作用

肠上皮细胞（intestinal epithelial cell）是宿主细胞与大量外来抗原之间的主要屏障；目前还不清楚肠上皮细胞如何诱导针对病原体的保护性免疫，同时保持对食物的免疫耐受。在一项新的研究中，中国科学技术大学生命科学学院教授朱书课题组阐明了蛋白Gasdermin D（GSDMD）在小肠对食物的免疫耐受中的作用。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine”。

GSDMD是引发细胞焦亡（pyroptosis）的蛋白，引起了科学家们的广泛关注。当细胞受到病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）的刺激时，细胞内的信号受体会激活caspase-1/4/5/8/11，导致GSDMD的N端裂解并生成p30片段，从而引发细胞裂解，并通过炎性体（inflammasome）的形成引发细胞焦亡和炎症因子的释放。

这些功能主要是在探索髓系细胞（myeloid cell）时发现的，而 GSDMD 在生理条件下广泛表达于多种组织和器官，包括这种蛋白作为 gasdermin 家族成员高度表达的小肠。GSDMD的非细胞焦亡功能及其在肠道中的特殊生理作用需要进一步探索。

在这项新的研究中，朱书课题组对生理条件下不同组织细胞中的 GSDMD 进行了蛋白印迹分析。他们发现，只有小肠中的肠上皮细胞显示出一种独特的约 13kD 片段。进一步研究发现该片段源自 GSDMD 的 N 端，在 GSDMD 的 D88 处被 Caspase-3/7 切割。他们发现，这种13-kD N 端片段会转运到细胞核，并诱导小肠上段中的肠上皮细胞进行MHCII 分子转录。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.027。

朱书课题组利用单细胞 RNA 测序等技术发现，该片段的缺失导致肠上皮细胞中 MHCII 分子的表达减少，从而导致 1 型调节细胞（Type 1 regulatory cell, Tr1 细胞）的减少。由于 Tr1 细胞被认为是诱导食物耐受性的关键，因此推测 GSDMD 的 13-kD N 端片段最终参与了食物耐受性的诱导。

为了验证这一假设，朱书课题组在小鼠体内建立了两种食物耐受模型，并证实 GSDMD通过促进宿主食物耐受性的建立在肠道中发挥着生理作用。

这项新的研究阐明了在食物诱导条件下，这种源自GSDMD 的 N 端片段是如何在小肠上段中形成的。该片段在核孔复合体（nuclear pore complex）的协助下进入细胞核，增强了 STAT1 对 CIITA 的转录调控，从而导致肠上皮细胞中 MHCII 分子的表达增加。这反过来又会引发 Tr1 细胞的增加，最终诱导食物耐受性，为治疗食物过敏提供了新的思路。

参考资料：

1. Kaixin He et al. Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.027.

2. Researchers reveal Gasdermin D's hidden power in maintaining food tolerance
https://medicalxpress.com/news/2023-08-reveal-gasdermin-d-hidden-power.html