中成药出海，为何这么难？

2023-10-19 10:10

中药想要得到美国主流医疗认可，最终通过审核大门，严谨真实的循证医学研究、临床试验数据才是真钥匙

文 | 《财经》记者孙爱民

编辑 | 王小

国家集采、一次性评价仅用不到五年时间，使化药行业重构，现在中成药也绕不过去了。

2023年6月，“史上规模最大”、规则相对较复杂、历时时间较长的全国中成药集采结果出炉，与化药集采断崖式下跌相比，中成药的降幅可谓温和，且短期影响不大。然而，伴随着集采走向常态化，中成药价格压力将常伴企业左右。

9月6日，国家药监局答复政协委员刘征的提案称，中成药说明书管理是国家药监局的重点工作之一。中成药虽没有一致性评价，但2月，《中药注册管理专门规定》发布，给企业三年时限，要求补充临床数据、修改说明书。中药说明书中的“禁忌”“不良反应”“注意事项”，再注册时仍为“尚不明确”的，不予再注册，将直接退市。

据媒体统计，目前近6万余个中药批文中，多数产品缺乏临床数据、说明书禁忌项不明确等。因为不够明确的临床疗效，越来越多的医院以“西医开不出中药处方”、有替代产品、DRG/DIP支付方式改革为由，委婉拒绝中成药参与药事会，入院难摆在中成药企业面前。

这意味着，一个野蛮生长的时代将要划上句号。除了捍卫国内市场，出海成为不少中药企业权衡之下的选择。

3月，国务院办公厅印发《“十四五”中医药发展规划》，这是首次以国办名义印发的中医药五年规划，该规划明确，推动中医药海外本土化发展，促进产业协作和国际贸易。逐步完善中医药“走出去”相关措施，开展中医药海外市场政策研究，助力中医药企业“走出去”，推动中药类产品海外注册和应用。

全球制药监管最严、准入门槛最高的美国市场，成为有意打开新局面的中药企业一个靶定的目标，为此有几家药企甚至已经做了20多年的尝试。

虽有国家政策的支持，将视角放到医药工业所有子领域中，中成药制造业连续几年在医药工业各子领域中增速垫底，发展势头相对弱势。在这最后的窗口期，中药企业太需要一条“走出去”的通路。

FDA大门难开

当“中国制造”行销全球时，最具有中华文化特质的中成药，出口量并不乐观。

中国医药保健品进出口商会公布的数据显示，2023年1月至6月，中国中药类产品出口额29.15亿美元，同比增长3.63%。其中，中成药出口额1.7亿美元，同比下降17.95%。尽管中成药出口额下降的幅度，远低于医药和医疗器械的降幅，但1.7亿美元的总额，不及后两者均为200多亿美元的零头。

根据公开信息不安全统计，自2010年以来，至少15款中成药在俄罗斯、荷兰、英国、加拿大等地获批上市，包括地通心络胶囊、连花清瘟胶囊、板蓝根颗粒、丹参胶囊等中成药，获批适应症主要集中于心脑血管疾病、呼吸系统疾病等。

在一些国家，中成药仍未实现零的突破，尤其是在全球创新药销量最大的美国市场，中成药只能以膳食补充剂的身份进入美国市场。

9月初举行的2023年中国国际服务贸易交易会上，湖北梦阳药业与美国 TCMG 集团签署战略合作协议，根据协议，梦阳药业的产品“生白口服液”在通过美国Sutter医院伦理审查委员会批准的上市后安全性再评价后，TCMG 集团将该产品引进Sutter医院。

和此前中药出海雷同的故事是，生白口服液进入美国的身份是膳食补充剂；不同的是，此次寻求进入美国的医院体系，而非只是针灸师私人诊所和华人超市等零售市场。

协议中的Sutter医院，在美国北加州拥有24家医院和200家西医诊所。TCMG公司则是一家中医药商业服务平台，是包括Sutter医院在内的美国多家医院的中药类产品供应商。

在中国市场，生白口服液的身份是药品，1996年获批上市，2020年11月完成药品再注册，上市许可持有人为梦阳药业。据梦阳药业董事长张敏介绍，如果能顺利进入Sutter医院体系，在应用中得到临床医生与患者的认可，或将是中药国际化并得到美国主流医院认可的一条不一样的路。

美国食品和药品监督管理局（FDA）是全世界科学性最权威、水平最高、审核及管理最严格的食药监管机构，一旦产品获其批准，便会给该产品进入其他市场获得审批加分项。

试图叩开FDA的监管之门，中药企业已经尝试了近30年。

1996年，原国家科委提出“敲开FDA大门”的口号；1999年，科技部通过公开征集遴选，挑选了复方丹参滴丸、双黄连片、桂枝茯苓丸、七叶皂甙等7个中成药，向FDA提出申报，每个品种获得30万元左右的补贴。

27年过去了，先后有十多个中药企业的品种获得美国FDA的临床试验审批，但至今尚未有中药以药的身份成功通过FDA的审批上市。走得最靠前的是天士力的复方丹参滴丸，该药于2016年在美国完成III期临床试验后，再无上市进展。

期间，2004年，美国FDA发布了《植物药研制指导原则》，放松了对草药的申请要求，不必进行活性成分提纯，甚至不必鉴定出其活性成分，但仍然需要做安慰剂的随机、双盲临床试验，强调安全有效和质量可控。

目前，已有绿茶提取物Veregen和巴豆提取物Fulyzaq两款植物药分别于2006年和2012年获批。其中，绿茶提取物Veregen是妥妥的准中药。

图/Pexels

中国工程院院士程书钧于1984年开始进行茶多酚的研究，尤其关注绿茶儿茶素抗突变、抗癌变作用及其机理，结果表明绿茶儿茶素有明显的抑制皮肤炎症、增生、抑制皮肤乳头状瘤发生等作用。

程书钧在一次国际会议上分享完研究结果后，引起了三井农林株式会社的兴趣。1990年，程书钧团队与三井签订合作协议，在后者的资助下展开进一步的临床研究。此后开始在多国申请专利，1998年在美国获得专利，第二年，该药转让给了德国MediGene公司，后者出资进行临床II、III期试验，定名为Veregen。

2006年10月， MediGene公司作为申请方，拿到了Veregen美国FDA的上市审批，用于治疗外生殖器和肛周尖锐湿疣。Veregen成为50年来批准的第一个可在美国上市销售的复合成分植物药。

美国是全球创新药的最大市场，对药品的准入门槛也是最高的。上述十多种中成药，在随机、双盲、大样本的临床试验面前，纷纷折戟沉沙。

以膳食补充剂的身份准入，是中成药目前进入美国市场的唯一成功路径。不同于中国监管部门对保健食品严格的准入审批，美国FDA对膳食补充剂的准入实行备案制。通常，只要符合FDA关于食品和膳食补充剂的相关合规规定，比如不能对产品进行功能声称，要在产品标签上声明“未经美国食品药品监督管理局评估，这些产品不用于诊断、治疗、治愈或预防任何疾病等”，美国FDA 就不会阻止该产品以 “膳食补充剂”身份上市。

《财经》记者注意到，在美国FDA的膳食补充剂名单中，不乏天王补心丹、连花清瘟、乌鸡白凤丸等著名中药。

据TCMG 公司的创始人高源介绍，美国市场上约有5万多种膳食补充剂，其中在美国有1000多个品种的膳食补充剂是经方用药或单方中药。

按照美国的监管政策，只要中药在FDA拿到销售注册号，就可以在美国针灸师私人诊所、华人超市等进行销售，这一市场以华人消费者为主。

“这条路越来越窄。”高源告诉《财经》记者，对于中药厂商来说，零售市场本就不大，消费群体不够大众化，“随着对中药接受度更高的一代美国移民正在老去，华人二代三代移民中吃中药的越来越少，进入医院体系才能更有希望”。

出口美国的中药产品，中国医药保健品进出口商会的统计数据显示：2023年上半年，出口额仅为3.25亿美元，同比下降34.67%。这些产品披着“膳食补充剂”的马甲，在美国华人市场为主超市、零售店，每年的销售额以几十万美元计，有的甚至只有几万美元。

3.25亿美元，甚至不及跨国药企一个重磅单药年销售额的零头。

今年梦阳药业与TCMG的协议无疑推进了一步，以膳食补充剂身份，先在美国医院内使用，再伺机寻求以药的身份申请临床与上市，这样的“曲线救国”虽然有点绕远，但是有可能性的。

中药企业的困惑

“上世纪90年代的企业对FDA很陌生，但仍然去试，最主要是有政策支持，最早的一批还有补贴；另一方面，想得到美国的认证，但主攻的还是中国市场，出口转内销。”一名中药企业负责人告诉《财经》记者。

如复方丹参滴丸，在美国，FDA迟迟没盖下批准上市的章；在国内，销售还在增长。天士力年报显示，2022年该产品实现销量1.28亿盒，同比增长5.03%；中药用于缺血性心脏病市场排名中，复方丹参滴丸 2022 年市场份额排名全国第一。

按照每盒30元的售价计算，复方丹参滴丸2022年为天士力贡献了38.4亿元的销售收入。米内网数据显示，该药2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过30亿元。

既然在国内卖得这么好，为何还要费钱、费力去和美国FDA硬磕？

事实上，即便在国内中药的市场也没有那么牢靠了。国内多所研究机构合作刊发在《中国中药杂志》上的一项研究显示：2016年，中国中成药制造业实现主营业务收入6697亿元，达到历史最高水平，此后的四年连续下降；直到2021年、2022年新冠疫情期间才开始回暖恢复正增长。即便如此，2022年达到5134亿元，还是不到2016年时的八成。

如果说上世纪90年代被遴选的品种向美国市场“进军”，多数是受到政策的推动，如今的赴美潮，更多是国内产业现状引发的自我驱动。

继化学药、生物药、医用耗材的国家集采之后，全国性中成药联盟对中成药开展集中带量采购。2023年6月，全国性中成药联盟集中带量采购在湖北公布拟中选结果，68个报价代表品中选，中选品种平均降幅为49.36%，最高降幅超过90%。

此次集采的中选规则，综合考虑了包括价格在内的多种因素，共同确定中选产品。其中，价格权重占60%，其他指标占40%，如全方位考量临床认可度、企业供应能力、产品质量等因素。

其中“考核药品创新能力”一项，是以2020年工信部《中国医药统计年报（综合册）》中“全部工业企业法人单位按研究开发费用排序”为依据，前40名的企业计20分，41-80名的企业计16分，按排位区间积分依次减少。

这意味着直接对中药企业提出了创新、研发要求。然而，研发薄弱是中药行业企业普遍存在的问题。

相比国内创新药支持政策作用下，生物制品和小分子化合物的整体质量与创新能力大幅度提升，中药企业的创新、创造活力不足，中药产业整体竞争力相对下降。

中国经过创新药生物制药、化药的发展，传统的中药企业普遍很困惑、很苦恼。除了头部的几家中药企业，拿出少则几亿元、多则几十亿元黄金白银，沉下心来用几年的时间去真正投创新，是大多数中药企业最不敢做的事。

此外，中成药还受到来自上游的挤压。“中药的价格几十年只降不涨，原材料却一直在涨。”曾担任中国中药协会第四届理事会特聘副会长的张敏告诉《财经》记者。

如张敏所言，新一轮的中药原材料上涨，正让大多数中药企业，尤其是中游制药企业明显承压。2023年上半年，调理脾胃的白术、清热解毒的黄连等多种中药材，都刷新历史高价。截至6月底，安国中药材价格指数上涨至149.88点，较年初141.96点上涨5.58%，创历史新高。从具体品类来看，当归、党参、牡丹皮、白术、香薷、细辛、胖大海、鹿角霜、水牛角和薤白等中药材价格涨幅居前，半年内实现翻倍上涨。

产品端集采压价，上游原料不断涨价，两重压力下，夹在中间的中药企业如船过险滩，一方面加固船体，一方面开拓新航道。

相比中医药文化浓厚的中国市场，美国市场像是更难攀登的险峰。

“美国医疗体系对中药普遍不认可，除了靶点、机制说不清楚，最主要是中药对肝肾的毒性。”熟悉美国医疗体系的高源告诉《财经》记者，在疗效方面，中医经方以人用经验为主，鲜有循证医学证据，缺乏美国医院门诊与住院病人的数据；此外，中药在专利保护、病种选择等方面，与美国医疗市场也不甚匹配。

《柳叶刀》发布的《全球疾病负担系统分析》的研究报告显示：慢性疾病如中风、缺血性心脏病是中国人过早死亡原因中排名前两名的疾病。“美国疾病负担合作组织”发布的研究则显示：美国排名前两位的致死疾病是缺血性心脏病、肺癌。

“中成药的第一大市场是心脑血管疾病。”高源分析认为，中美两国的疾病图谱不一样，“想要用心脑血管疾病适应症打开美国很难，医患的教育成本太高。”

针灸的经验

生白口服液能否顺利进入Sutter旗下的24家医院和200家西医诊所，进而在美国主流医院被广泛应用，甚至未来向美国FDA申请植物药的审批？梦阳药业与美国 TCMG 集团均坦言，“还需要实际的数据来验证。”

毕竟，这条路的第一步Sutter医院方的伦理审查期就长达六个月。

在Sutter医院伯克利综合癌症中心整合医学医疗总监李颖看来，中药想要得到美国医疗系统的认可，可以参照针灸在美国的发展历程。李颖目前担任美国加州针灸委员会的委员，此前曾担任过这一委员会的负责人。

“针灸在美国的合法化，是非常漫长的，是一步一步往前推动的。”李颖告诉《财经》记者。

1971年，美国《纽约时报》记者James Reston，写了一篇《阑尾炎术后的止痛》，分享了其在北京协和医院做了阑尾炎术后通过针灸疗法治疗腹痛、腹胀的经历。

此后，随着1972年尼克松访华，整个70年代，美国出现了针灸热，尤其在中美1979年建交后，西医开始系统研究针灸，美国国立卫生研究院（NIH）也开始拨款资助这方面的研究。最近的20年，NIH继续对针灸的医疗研究经费，从200万美元增长到2亿美元。

图/Pixabay

1975年，加州成立针灸委员会，隶属于州政府；1976年加州便开始向针灸师发放专业执照。在此前，尽管不少医院以研究驱动针灸的临床应用，但如果擅自开展针灸治疗，会面临牢狱之灾。如今，美国加州发过18000多个针灸师执照，现在仍然在执业的有11000多人。

1997年，美国FDA把针灸用针作为外科的医疗器械；2020年，美国的联邦医疗保险（Medicare）纳入针灸治疗。世界卫生组织统计数据显示，目前约113个世卫组织会员国认可使用针灸。

“美国认可针灸的过程，起步是让医疗界看到针灸的疗效，此后验证了其副作用很小，经过漫长的过程才最终进入美国主流医疗系统。”李颖告诉《财经》记者，“与针灸从非法到合法，再到被美国主流医疗体系普遍认可的历程相比，中药只需通过医院伦理委员会上市后安全性再评价的准入门槛，就可以在临床应用，起点更高一些。”

中国中药协会官网曾发布一项研究建议：对于制剂企业而言，将中国药政部门按照“药品”审批的中成药产品，长期以“膳食补充剂”名义在美国销售，并非长久之计。

中医药的国际化一直缺乏模式、方法与平台。“不管以什么样的身份，能让美国的医生、患者看到疗效，看到能为医疗体系节约费用最重要。”高源分析。

十多款中成药申请过美国FDA的临床审批，大多完成了II期，有的还达到了III期临床，这至少说明：抛开文化因素，部分遴选出的中成药，其疗效与安全性是有通过美国FDA审查潜质的。准中药Veregen成为FDA首个获批上市的植物药，更是为中成药能成药做了一次背书。

在集采压力、市场压力下，多款创新药物已经由“内卷”到“卷出海外”，中成药行业受到同样的压力也会越来越大。当尊重与熟识监管规则、勇于投入研发与临床、质控技术炉火纯青等成为全行业的氛围之时，中药叩开美国FDA大门指日可待。

责编 | 张雨菲

题图 | Pixabay

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来源: qq

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