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新冠mRNA疫苗诞生记:科学与商业合谱的英雄史诗

新冠mRNA疫苗诞生记:科学与商业合谱的英雄史诗

科学

考里科(左)与韦斯曼(右)获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。图源:宾夕法尼亚大学新闻网站 Penn Today

导读:
      2023年诺贝尔生理学或医学奖授予美籍匈牙利生物化学家卡塔琳·考里科Katalin Karikó)与美国医学家德鲁·韦斯曼Drew Weissman),以表彰他们“对核苷修饰方面的发现,使开发针对新冠病毒有效的mRNA疫苗变成可能”。
      新冠mRNA疫苗神速问世,挽救无数生命,背后除了科学家的重大发现,商业同样居功至伟。实际上,新冠mRNA疫苗是科学与商业合谱的一曲英雄史诗。
      本文主要根据整理自美国著名财经作家Gregory Zuckerman的书《A Shot to Save the World: The Inside Story of the Life-or-Death Race for a COVID-19 Vaccine》,也参考了其他文献。
瞿立建| 撰文

周叶斌| 审阅

陈晓雪| 编辑
考里科和韦斯曼

卡塔琳·考里科于1955年生于匈牙利,父亲是国营肉联厂职工,一家人过着中等的生活。1956年,她的父亲参与了匈牙利十月事件,结果在1957年考里科两岁时失去工作,此后余生打零工维生,一家人生活沦为社会底层。好在这个家庭充满喜悦和幸福,家里的孩子依然拥有快乐的童年。

考里科在18岁时考入塞格德大学,匈牙利最顶尖的研究型大学之一,1978年获得学士学位,并在本校继续深造。这时,匈牙利内务部秘密警察部门却找上门来,告诉她,因为她的父亲有前科,她不能从事科研工作,除非参加“爱国”活动,比如为秘密警察部门做线人。考里科为了继续学业,违心签署了线人招募文件。不过据她回忆,她从未为秘密警察提供过任何信息。1982年,她获得博士学位。然后,在匈牙利科学院生物研究中心做博士后,研究mRNA。

1985年,她没能获得政府基金,无法继续做博士后。在国内找工作无果后,她把目光投向国外,获得了美国天普大学罗伯特·苏哈多尔尼科(Robert Suhadolnik)教授的一个博士后职位。于是,她和丈夫与3岁的女儿买了单程机票,飞赴美国。由于匈牙利政府限制出境公民带大量现金,她不得不将卖掉家里的汽车所兑换的2200美元缝在女儿的泰迪熊的肚子里,带到了美国。这是她和家人初到美国全部的依靠。

在苏哈多尔尼科教授课题组里,考里科继续做mRNA方面的研究,成为修饰mRNA分子的高手,并发表了高水平的论文。一切走上了正轨。只有一点不好,收入太低了。她背着老板联系新的工作,真应聘到一个高薪职位。这让苏哈多尔尼科教授勃然大怒,不仅炒了她的鱿鱼,搅黄了她的新工作,还向移民局举报她一家是非法移民。考里科把仅有的积蓄拿出来请律师应付移民局,同时继续找工作。天无绝人之路,苏哈多尔尼科教授一个“仇家”给她提供了一个职位。

1989年夏,她跳槽到宾夕法尼亚大学医学院心脏病学系,做研究助理,这是一个非永久的职位,即临时工。她没有纠结自己的低薪和低地位,而是兴致盎然地继续做mRNA方面的研究,且活力充沛,热心于结识各级别的同事,并与他们分享研究心得和匈牙利料理。

虽然考里科是很热情的人,但她在专业方面直言不讳,总是对同事的错误和不严密的论证直接提出批评,因此她在单位的人缘并不好。

考里科曾经就mRNA在细胞里制造蛋白质并进而治疗各种疾病的可能性写过许多基金申请书,但每次都是被毙。这除了有她职位较低的原因,也有科学方面的原因。因为她的想法早就有人做过尝试,但没有得到什么正向的结果,原因也很容易理解——mRNA在细胞里不稳定,很快就会降解掉,更别说在细胞里合成出蛋白质了。

考里科却认为,mRNA是完美的分子,只需要进入细胞质就可以制造蛋白质,不像DNA要进入细胞核才可以,后者给人体遗传带来很大风险。另外,mRNA短命也是好事,这样不会对身体产生永久影响。

图为分子生物中的中心法则,这是细胞中不同序列的RNA合成相应的蛋白质的原理。但注入细胞中的RNA易被细胞中的各种酶所破坏。图源:维基百科

她成为了mRNA的传道士,不仅劝说同事尝试mRNA,还主动替同事制造mRNA。这反而让同事们因此对她敬而远之,私下称呼她“mRNA疯女人”。

不过考里科在科学上正在取得了实实在在的进展。她把mRNA注入细胞,成功合成出多种蛋白质。她洞察到,mRNA疗法和药物不仅科学上可行,而且商业上很有前景,患者要持续注入mRNA,药厂和医疗机构就可以源源不断收钱。

但到了1995年,进入宾夕法尼亚大学六年之后,考里科的命运急转直下。她被怀疑得了癌症,而丈夫回了匈牙利因签证问题滞留。在这样的时刻,宾夕法尼亚大学没有送来安慰,反而通知她,要么走人,要么接受降薪。

在仔细做了权衡之后,考里科屈辱地接受降薪。接受这一安排,一个原因是,自己的实验有所进展了,她不想半途而废,另一个原因是,便于她正读中学的女儿入读宾大。

这个决定是幸运的。两年后,考里科结识了韦斯曼教授。

1997年的时候,电子版文档还没有广泛兴起。在复印机前等待复印期刊论文的时候,考里科与韦斯曼认识了。

考里科问韦斯曼做什么研究。韦斯曼告诉她,他正在尝试用DNA在细胞里合成一种艾滋病毒蛋白质。考里科趁机提出她一贯的建议,试试mRNA。

韦斯曼是个不苟言笑的人,平常从不聊八卦,只谈科学。他加入宾大不久,因此对考里科的遭遇一无所知。他听从了考里科的建议,开始合作。

1998年,他们就做出了重要发现,mRNA可以让树突细胞对艾滋病病毒产生免疫反应,这表明将来发展出艾滋病疫苗的潜力。他们继续在小鼠上做实验,结果,大部分小鼠发炎而死。他们很快找到原因,小鼠的免疫系统对mRNA发起了自杀式反击。后来,考里科发现这主要是mRNA四种碱基中的尿嘧啶导致,并找到应对之法,将尿嘧啶做化学修饰。随后,他们将实验扩展到猴子身上,得到了想要的结果:mRNA在动物体内生成了蛋白质。最终,他们还让mRNA成功在人体细胞里制造出蛋白质。

韦斯曼在人体细胞实验成功的晚上驱车回家,一路上还沉浸在实验结果中,好在没有发生交通事故。他感觉到,他和考里科的技术能让人体细胞产生任何蛋白质,包括各种药物和疫苗,医药产业或迎来一场革命。

韦斯曼和考里科很快便注册了一家生物科技公司,叫做RNAx,在美国见风投募资,准备大干一场。没想到,他们的工作单位宾大已经将专利转让给了别的公司

2009年,韦斯曼和考里科无奈放弃了做公司的念头,继续留在宾大做学术研究。他们的革命性成果被尘封了起来,直到一位英国程序员使其重见天日。

莫德纳公司出世

路易吉·沃伦 (Luigi Warren)是来自英国的一位软件工程师,曾在索尼、IBM 等大公司工作。四十岁生日快到了,他突然感觉,生活很空虚,日子很无聊,没有成就感。 

到了换种活法的时候了。再读个大学吧。

2001年,沃伦进入哥伦比亚大学读生物。2007年,在加州理工学院获得了生物学博士学位,同年在斯坦福大学做博士后,在这里认识了另一位博士后德里克·罗西(Derrick Rossi)。

德里克·罗西(Derrick Rossi),莫德纳公司的创始人之一。图源:维基百科

罗西是加拿大人,青少年时期的理想是成为一名兽医。高二的时候,一位老师对分子生物学的精彩介绍,让他对DNA、遗传和细胞内的精细运作神往,觉得那才是自己使命所在。他从多伦多大学毕业之后,去非洲进行了一场数月的冒险之旅,与死亡多次近距离接触。之后回到多伦多大学取得硕士学位,赴法国攻读博士学位,但没能拿到学位。2003年,他在芬兰赫尔辛基大学拿到博士学位。随后到斯坦福大学做博士后。

2007年,他即将离开斯坦福,赴哈佛大学任教时,认识了沃伦。罗西劝沃伦放弃斯坦福的职位,跟他去哈佛。沃伦同意了。

沃伦和罗西想改进日本科学家山中伸弥发明的多功能性干细胞技术,使之能用于治疗疾病。但如果将外来DNA引入到细胞核中,这可能会导致危险的突变,并且在临床上确有发生这样不幸的病例。沃伦和罗西决定使用mRNA,以回避这个问题。沃伦敢于进行这样的实验,一个原因是他是生物学新人,对mRNA实验没有偏见。另一原因是,他感觉,设定mRNA正确的序列,产生想要的蛋白质,这和编程很像。

他们上手一做,发现细胞注入mRNA后便会死。请教了免疫学家之后,他们知道是mRNA触发了细胞的免疫系统。沃伦开始埋头研究如何让mRNA避开细胞的免疫系统。他经常好几天不换衣服,有时忘了吃饭,只要醒着就思考和尝试解决这个问题。数月过去了,但毫无进展。直到2008年的一天,沃伦就这一问题请教哈佛的韩裔免疫学专家Sun Hur(中文翻译有可能是许善),许教授发给他一篇文献,正是考里科和韦斯曼2005年发表的关于mRNA碱基修饰文章。

沃伦得到这篇论文后,两个月后彻底解决了问题。2009年,他们制造出了干细胞,还生成了多种蛋白质。

他们兴奋地要死,快速申请了专利,着手写论文。他们期待着自己的论文将震惊世界,拿这项技术开公司,走向财富巅峰。

论文写完了,投哪里?沃伦认为,哪里能快速发表就投哪里,抢先更重要,可以先贴在网上。罗西不同意,科学家硬通货是顶尖期刊论文,应投顶尖期刊《细胞》(Cell)杂志。

论文投向《细胞》,仅几天就有了反馈信息——拒稿,建议改投姊妹期刊《干细胞》。《干细胞》虽然比不上《细胞》,也是声誉很高的期刊,罗西接受了建议。

《干细胞》返回了冗长的审稿意见。沃伦对这些意见非常上火,怒称大多数意见要么吹毛求疵要么莫名其妙。沃伦在烦躁中回应审稿人问题,最终结果不错,《干细胞》同意发表,并作为封面文章。沃伦和罗西受宠若惊,没高兴几天,迎来晴天霹雳。杂志编辑说,有人匿名举报论文造假,无法重复,暂缓发表,等待重复实验之后,再做定夺。

此时沃伦已经去一家生物科技公司任职,但罗西还是将这一消息告诉了他。沃伦顿时气冲牛斗,怎能无凭无据侮辱人。沃伦的住处距离《干细胞》编辑部很近。不顾罗西的反对,他决定登门理论。好在总编不在,沃伦也没有做出过激的行为,悻悻而归。

沃伦和罗西的实验结果得到了成功重复,论文于2010年9月发表。这项工作被《科学》杂志评位2010年度十大科学突破,论文通信作者罗西因此被《时代》杂志评为年度人物。

罗西决定靠这项技术去创业,到处去见投资人。终于打动了以生物医药科技为主要投资方向的旗舰先锋(Flagship Pioneer)公司的青睐,成立了公司,随意起了一个名字。这家公司就是莫德纳(Moderna)公司的前身。

罗西的公司要搞mRNA技术,就无法绕过考里科和韦斯曼的专利。公司派出专利律师与两位科学家谈专利转让。考里科和韦斯曼表示,希望看到mRNA技术用于新药研发,但专利已经转让给其它公司了。新公司只好研发新技术,期望也能建立自己的专利墙

杰森·施鲁姆(Jason Schrum)提出新的修饰mRNA的方法,绕开了宾大的专利,为莫德纳公司的发展扫清了一大障碍。图源:https://www.noordx.sa/advisory-team/

公司从一家生物科技的公司地下室租了部分空间作为实验室,并招募了第一位员工,杰森·施鲁姆(Jason Schrum),他是哈佛大学应届博士毕业生,研究方向正是DNA和RNA的基本组成单位核苷酸,学历和专业都非常对口。

2010年秋,施鲁姆开始了他的工作。每天一早来到地下无菌无尘实验室,一直工作到深夜,另外还要克服身体的痛苦。当时他的左手患有严重的关节炎,两个手指不能弯曲,经常疼痛不堪。

施鲁姆以强大的毅力,终于取得了突破。2011年1月,他设计出一种新的修饰mRNA的方式,并且更全面地提升了mRNA性能。

获得自家的修饰方法的目标圆满达成。公司合伙人异常兴奋,决定给公司起个新名字。罗西提出,将修饰一词Modified 与RNA组合在一起,公司就叫Moderna。莫德纳公司正式诞生。

莫德纳公司马上开始招兵买马,展望着灿烂的前景,修饰各种序列的RNA,随心所欲合成蛋白质,研发出层出不穷的新药。

只是公司的高层都是科学家和投资家,不精通公司具体经营,现在需要物色一位得力的CEO。

他们请来了一位法国人,斯特凡·班塞尔(Stéphane Bancel)。

疯狂CEO

班塞尔于1973年生于法国,自幼患有阅读障碍症,学习成绩也很差,但是数学和物理学得很好,文字较多的生物学得一塌糊涂。如果预言他将来会执掌一家著名的生物科技公司,简直是天方夜谭。

班塞尔10岁的时候,收到一个圣诞礼物——一台电脑,从此迷上了编程。后来读到一部乔布斯的传记,立志将来也经营公司。

班塞尔读高中的时候,找到了克服阅读障碍症的方法,即将概念融入到想象的某场景中。他的学习状况得到极大改善,顺利考入巴黎中央理工学院,1995年获得硕士学位。后进入美国明尼苏达大学,入学之后又想快速毕业,追寻自己的CEO梦想。他的导师是华人教授胡维硕(Wei-Shou Hu),给他大开方便之门,让他9个月拿到了硕士学位而毕业。

2007年,他成为了法国生物梅里埃(bioMérieux)公司的CEO,实现儿时的理想。

他认识了莫德纳公司的投资人旗舰先锋的老板阿费彦(Noubar Afeyan)。2011年2月一个寒冷的夜晚,阿费彦给班塞尔看莫德纳公司的神技,给小鼠注射mRNA,小鼠体内即可产生红细胞生成素。

班塞尔惊呆了。他是专业人士,深知各大制药巨头的技术与此相比有多落后。

阿费彦问,这一技术意味着什么?

班塞尔做起了展望。有可能成百上千种药物手到擒来,并且成本非常低廉,还没有专利壁垒,即便生产现有药物也完全没问题。如果病人体内可以合成蛋白质,相当于体内就是一个制药工厂。班塞尔越说越上头,越说越兴奋。阿费彦最后说:“天太晚了,请回吧,祝你有个美好的夜晚。”

班塞尔走在路上,脑子依然停不下来,忘了天气的寒冷。接下来的几天,他几乎无法入睡。他终于做出了决定,拨通了阿费彦的电话:“我想去你那里上班。”

斯特凡·班塞尔(Stéphane Bancel),莫德纳公司CEO,以高压的方式驱动员工高效工作。善于融资。图源:维基百科。

班塞尔成为了莫德纳的CEO。

班塞尔上班第一天,走入莫德纳的办公室,显得神采奕奕、自信满满。

不过几个星期后,他就变得忧心忡忡了。因为考里科、罗西等公开发表了论文,一些创业公司也进入到了mRNA赛道,尤其是德国公司拜恩泰科(BioNTech)。莫德纳领先优势并不明显,随时有可能被反超。

莫德纳马上给研发部门布置任务,尽快证明mRNA没有毒性,这是发展任何医疗技术的第一步。另一重要任务是合成出人体所有蛋白质,并申请专利。研发工作严格保密,对自己的配偶也不能透露半个字,也不再公开发表论文。

莫德纳开始疯狂申请专利,甚至有些蛋白质还没开始做就去申请专利了。

但是,哪个团队进度如果不理想,随之而来的是班塞尔英法双语的疯狂辱骂。员工们在高压下长时间紧张工作,多位员工昏倒在公司里或家里,班塞尔对此毫不在意。在这种工作气氛下,不少员工离开了,包括施鲁姆。

另一方面,班塞尔坚定看好mRNA技术将挽救大量病人的前景,他不断地向员工们强调这一点,这也让很多员工心甘情愿地高强度工作。

新药的人体试验需要大笔的钱。班塞尔开始四处找钱。他真是有两把刷子,从英国制药巨头阿斯利康那里募集到2.4亿美元,并且不转让任何股权,而这笔钱只是预付的mRNA的专利费,但这些专利连影子也没有,等有影子的时候,还会再付1.8亿美元。这一神操作震惊了创投界,令无数生物科技初创公司羡慕嫉妒恨。

银弹满满的莫德纳很快上马动物实验和人体试验,却遭遇严重挫折。

研究发现,裸露的mRNA直接注入体内,产生的蛋白质太少了,不足以用作药物。在人体试验中,mRNA几乎都被核酸酶消灭,而无法进入细胞。研发人员想到的办法是用脂质纳米粒(lipid nanoparticle,简写为LNP)包住mRNA分子。动物实验发现,这样确实可以让mRNA分子进入细胞,并成功产生蛋白质。但是研发人员没高兴太久,一周左右时间后,蛋白质在动物体内又不再产生了,继续注射LNP,依然无用。免疫系统又发挥威力了

整个研发团队陷入沮丧,束手无策。班塞尔不断咆哮:“为什么没有进展?”

对于这一情况,研发团队资深科学家黄翊群(Eric Huang)陷入了沉思。黄翊群是中国台湾人,14岁的时候随父母移民美国,是纽约大学寄生虫学博士,曾经从事过疟疾疫苗的研究。

公司里每个人看到的都是mRNA不能持续产生蛋白质这个问题,黄翊群却在想能对这一不太妙的结果做些什么。

他突然灵光一现:mRNA注射入肌肉,能进入细胞,生成一些蛋白质,引发免疫反应,这不正是完美的疫苗吗?

2013年春,黄翊群向研发部主管霍格(Stephen Hoge)正式报告,mRNA不能持续产生蛋白质,但产生的一些蛋白质能引发免疫反应,这个特性值得好好利用,公司以后就搞疫苗吧。

霍格说,公司高层恐怕难以接受这一转变。首先,投资人和合作伙伴给莫德纳烧钱,看重的就是这将是一家蛋白质药物的新星,不再搞药,他们能乐意?其次,mRNA疫苗有初创公司在做,比如德国的CureVac,几年下来也没搞出名堂,我们现在搞疫苗,能后来居上?最后,搞疫苗虽然功德无量,但赚不了大钱,公司合伙人能甘心?

尽管霍格有如此多疑虑,但还是认为黄翊群的意见有道理,让黄翊群着手去做疫苗,在没有取得积极结果之前,一定要保密。如果取得极端优异的结果,再去劝说公司高层改弦易张。

黄翊群开始做流感的mRNA疫苗。11月的时候,小鼠实验数据出来了,直接把黄博士惊呆了,数据好得难以置信,保护效力比现有流感疫苗,包括友商如CureVac的mRNA疫苗,高100倍。

黄翊群又着手重复实验,确认数据准确无误。

2014年,数据呈给公司高层,大家都欢呼雀跃。既然药物研究遭遇瓶颈,疫苗数据好得不可思议,那就干疫苗吧。如果流感疫苗能够奏效,其他疫苗应该也可以。莫德纳公司还是有机会做出不同凡响的事情。

mRNA疫苗

但疫苗之路也不顺畅。莫德纳的研发人员很快发现,在小鼠实验中,包裹mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)会引起剧痛、发烧等强烈的副作用。这一难题又让莫德纳上下惶惶不安。

莫德纳公司从阿斯利康挖来了女科学家凯瑞·贝尼那托(Kerry Benenato)来解决这个难题。

凯瑞·贝尼那托(Kerry Benenato)改进了LNP配方,去除了其严重的副作用。图源:Bristol Community College

当时莫德纳公司是波士顿地区最炙手可热的创业公司之一,贝尼那托很高兴跳槽到这里。来了之后,才发现这里的狼性文化,对LNP问题的解决如此紧迫。上手工作之后,发现实验室仪器设备老旧,很不给力,还没有时间照顾两个年幼的孩子。她开始怀疑来这里上班是不是错了。

好在她的丈夫鼓励她接受挑战,并愿意做家庭“主夫”,帮她照顾好家庭。

贝尼那托开始全身心投入工作,思路逐渐变得清晰。

LNP成功把mRNA送入细胞之后,应尽快功成身退,被人体内的酶快速消解掉,那么LNP应该用尽可能简单的分子做才可能有这个性质。

此后一年多的时间里,贝尼那托试验LNP各种配方一百余种,在研发团队的共同努力下,终于在2017年找到了满足要求的配方。

莫德纳公司与美国国立卫生研究院合作开发疫苗,成功开发出中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)疫苗,不过,这种病毒引起的疫情很快消失了,因此疫苗没能来得及做人体试验,但双方团队均认为这款疫苗能够对付这种冠状病毒。

2017年11月,班塞尔带领莫德纳公司高层来德国柏林参加国际mRNA健康大会(International mRNA Health Conference),志得意满,踌躇满志。一贯神秘兮兮的莫德纳公司一反常态,主动分享临床试验数据,甚至还透露了独家的LNP送药技术。

在会场,莫德纳公司人员遇到了参会的考里科。考里科早在2013年被宾大收回了实验室,就怒而跳槽到德国公司拜恩泰科。拜恩泰科成立于2008年,创始人是德国土耳其裔科学家吴沙忻(Uğur Şahin)夫妇,目标是开发出世界上第一支癌症疫苗。考里科对莫德纳公司的人说:“好精彩的工作。顺便说一下,我们也在做类似的工作。”

吴沙忻(Uğur Şahin,中文名吴沙忻)夫妇,他们创办的德国公司拜恩泰科是莫德纳公司最强劲的竞争对手。图源:维基百科

莫德纳的领导们很吃惊:你们不是搞癌症疫苗吗,啥时候也搞起传染病疫苗了?

班塞尔认为,要保住自己的公司的先发优势,就要加快研发进度,募集更多资金,必须要把IPO提上日程了。

上市一大障碍是,莫德纳公司的美誉度比较差。多年来莫德纳公司备受质疑。公司宣称用mRNA分子合成蛋白质药物,但从不公开数据,也不发表论文,几年过去了一款进入临床试验的产品也没有,反而改做疫苗,更引人猜疑。莫德纳在很多场合不谈产品谈融资,被讥为圈钱公司,就等着上市套现走人。顶尖学术期刊《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)甚至将莫德纳公司与骗子公司Theranos公司相提并论。Theranos公司于2003年创立,声称已经开发出一款小型自动化设备,只需要极少量血液就能快速检测患者是否患有癌症。这家公司募资7亿美元,估值高达100亿美元,但在2015年老底被揭,是一家骗子公司。这家公司的创始人伊丽莎白·安妮·霍姆斯(Elizabeth Anne Holmes)和班塞尔在公司经营方面颇多相似之处,宣称拥有革命性技术,却把公司搞得神秘兮兮,鲜少披露科学数据,一直在从科学背景有限的投资人那里募到海量资金,烧钱不少却从不见产品。美国著名医疗健康媒体STAT更是经常发表文章猛烈抨击莫德纳公司,说CEO班塞尔自大狂妄、控制欲强,公司内斗文化盛行,工作环境严苛,人才流失严重,募集资金高达50亿美元,产品研发却毫无进展,讽刺莫德纳的盈利模式是骗投资人的钱。这些文章更严重损害了莫德纳的外部形象。

在这样的舆论环境下,班塞尔展现了自己强大的游说能力,赢得了投资人对莫德纳的信心,于2018年12月成功IPO,筹资6.2亿美元是美国生物技术领域史上最大规模的IPO。

莫德纳公司同时推进多种病毒疫苗的研发,包括流感、寨卡、基孔肯雅热等。2019年,巨细胞病毒进入临床II期试验。

但是,外界对莫德纳的疑虑一直在增长。上市以来,莫德纳股价不断下跌,大股东纷纷减持,大药厂退出合作,公司资金问题越发严峻。到2019年年底,公司的资金只能撑两年了,为节流甚至限制出差。

2019年年底,班塞尔从新闻上了解到,中国武汉有一种神秘肺炎在蔓延。班塞尔暗下决心,如果这场传染病是细菌引起的,莫德纳爱莫能助,如果是病毒引起,莫德纳要抓住机会,证明mRNA疫苗的实力。

新冠mRNA疫苗

2020年1月3日,从武汉7名肺炎患者肺部提取的样本送达复旦大学张永振教授的课题组。张永振教授团队连续工作了40个小时,终于看清了这一神秘肺炎的元凶——一种冠状病毒。1月11日,张教授将病毒基因序列公布在网上,全世界科学家纷纷下载。

有了病毒基因序列,不需要真正的病毒,就能开始疫苗的研发工作。冠状病毒抓住宿主细胞靠的是刺突蛋白,但与人体细胞结合时刺突蛋白会发生结构改变,只有把刺突蛋白的结构稳定住才能让免疫系统对刺突蛋白形成更强的免疫反应。这个工作是王年爽博士完成的

2014 年王年爽清华毕业照。许多国家新冠抗原都基于王年爽博士设计的刺突蛋白。图源:清华大学

王年爽是出生于山东淄博农村的80后,本科毕业于中国海洋大学,在清华大学读博士期间就在研究引起中东呼吸综合征的冠状病毒的刺突蛋白,之后赴美国做博士后,研究针对冠状病毒的疫苗。

现在,他又承担起研究新型冠状病毒疫苗的任务。他废寝忘食地工作,终于在1月23日获得了稳定的新型冠状病毒的刺突蛋白,可以作为疫苗研发的抗原。此时,美国已经发现了第一例新冠病毒感染者。美国的莫德纳公司、强生公司、Novavax公司、德国的拜恩泰科(辉瑞与之合作),纷纷基于这种稳定的刺突蛋白,开始疫苗研制的竞赛。

1月27日,班塞尔到美国国家卫生研究院开会,研究院决定快速启动疫苗的临床试验,而且采用理论上更快的mRNA疫苗技术。研究院问班塞尔:多快能开始临床试验?

班塞尔干脆利落地回答:60天。

班塞尔回到公司,马上通报了这个任务。公司高层认为,班塞尔在国家卫生研究院的表态草率了。首先是没把握短短60天能完成任务,毕竟公司还从没有一个产品进入临床试验。其次,研发这样一种疫苗要花费20亿美元,公司没这么多钱,万一研发失败或落后于竞争对手,公司将面临破产。最后,这次疫情如果像以前的冠状病毒疫情来得快去得快,岂不是一切付出全打了水漂?

“真的要做新冠疫苗?赌上整个公司!”公司高层们问道。

班塞尔非常坚持,认为这次疫情将是全球大流行,1918大流感重演,对公司来讲,是史无前例的机会。

公司高层被说服了。莫德纳公司上下,全力以赴研发新冠疫苗。

2020年2月底,小鼠实验开始。几周后,实验有了结果:疫苗能够引发新冠抗体。

3月3日,美国FDA(食品药品监督管理局)批准莫德纳公司的疫苗进入临床试验。3月16日,3位受试者接种了新冠疫苗。

现在莫德纳公司遇到了难题:没钱了。其实,新冠疫苗研发工作开始以来,班塞尔一直在找钱,国际组织、富豪的基金会、政府、慈善机构,得到的却只有拒绝。一贯心高气傲、咄咄逼人的班塞尔,业界有名的募资高手,在最需要钱的关键时刻,却神奇不再。班塞尔陷入极度的自我怀疑:“我太差劲,所以失败了。”

到了5月,牛津-阿斯利康、辉瑞、强生等已经做好了生产疫苗的准备,只等临床试验结果和政府批准,就能马上投入生产。而莫德纳还在为资金问题发愁。

随着疫情越来越严重,莫德纳的股价开始上涨。莫德纳将希望寄托于华尔街。

莫德纳疫苗I期临床试验8名受试者结果公布了,结果喜人。莫德纳股价应声飙涨,资金问题暂时缓解,立即着手采购疫苗生产所需的各种物资和设备。

此时,科学界和投资界一起猛批莫德纳。来自科学界的批评称,莫德纳的实验结果没有经过同行评议,投资界则批评莫德纳用新闻稿拉高股价,意图套现。大众媒体也应和这类批评。公司股价随之大跌,研发团队愤愤不平:试验是国家卫生研究院负责的。

研究团队打起精神继续工作。莫德纳准备在7月开展III期临床试验。没想到,6月接到美国政府通知,要求莫德纳公司在III期试验中要收集更多数据,连续追踪受试者连续28天的感染变化。政府解释了这么做的原因,让科学家深入了解新冠肺炎病程,以帮助开发特效药。莫德纳上下特别气愤,疫情燎原之势发展,疫苗尽早上市才是当务之急。

这个要求拖慢了莫德纳的工作进度,让竞争对手拜恩泰科-辉瑞等赶了上来。

1个月后,政府要求莫德纳再招募更多少数族裔受试者。莫德纳的进度开始落后于拜恩泰科-辉瑞联合团队。

11月8日,一个独立委员会正式公布了拜恩泰科-辉瑞疫苗的效力,结果是令人难以置信的90%。整个拜恩泰科公司听到这个结果时,先是鸦雀无声,然后一个人开始笑起来,随后所有人开始笑,好长时间笑声都停不下来。

一周后的11月15日,负责莫德纳公司数据的独立委员会公布结果。莫德纳公司上下非常紧张,竞争对手的数据太亮眼了,大家都降低了期望值。独立委员会审查莫德纳的数据,最终公布的结果是,莫德纳的疫苗的保护力为94.5%,胜过了竞争对手。

班塞尔夫妻和他们的两个女儿相拥在一起,喜极而泣。

这两款疫苗以及其他疫苗让深陷疫情中的人们有理由放松紧绷的神经,畅想未来正常的生活。而且,它们确实也为终结疫情立下了汗马功劳。

莫德纳新冠mRNA疫苗包装盒。图源:Flicker

启示

以上就是基础研究和创业公司如何深刻影响生物医药产业和新冠疫情的故事。故事中有以下几个亮点值得一提。

新冠mRNA疫苗源自基础科学从0到1的创新。

美国科学家很有创业意识。洞察到研究工作的应用潜力就开办公司,尽管没有经营和管理公司的经验。韦斯曼创办过公司RNAx,莫德纳公司的创始人之一罗西是科学家,德国拜恩泰科的创始人吴沙忻夫妇也是科学家。

科技创新公司距离实际产品上市还有很长的距离,跨越这段距离依靠的是资本市场的长期输血。mRNA疫苗是莫德纳和拜恩泰科的第一个上市产品,距离公司成立已经分别过去了10年和12年。

中国当前经济发展进入新常态,亟需科技创新担当起经济继续腾飞的重任。新冠mRNA疫苗的故事,对我们发展科技创新产业有几点启示。

从考里科在宾大的遭遇来看,美国大学的机制远不是尽善尽美的,我们应结合他们的先进制度,克服他们的弱点,形成更好的制度,重视基础研究,完善机制,保障科学家多去做从0到1的创新,这是科技创新产业的源头。

鼓励科学家创业,将基础研究的成果转化为满足社会重大需求的产品。

活跃资本市场,营造良好市场环境,让资本有耐心投资于高风险的超长研发周期的产品。

新冠mRNA疫苗主要依赖市场的力量,美国即便有强悍的国立卫生研究院和一众国际名校,也需要企业的技术积累和多元竞争。这启示我们,发展科技创新产业,应对科技竞争,应坚持党十八届和十九届三中全会的要求,让市场在资源配置中起决定性作用。

值得一说的是。莫德纳公司的班塞尔和拜恩泰科的吴沙忻夫妇都是极有个性之人,并不在意外界的评价。甚至可以说,这些企业家如果没有坚定的信念,极具特点的性格,也无法带领公司走到成功的那一刻。对于不同常人的行为、思想、性格,我们的社会也应该更加包容。

参考文献:

1.Gregory Zuckerman,A Shot to Save the World: The Inside Story of the Life-or-Death Race for a COVID-19 Vaccine,published by Portfolio, October 26, 2021。这本书也重点讲了拜恩泰科创始人吴沙忻夫妇的传奇故事。

2.https://telex.hu/belfold/2021/05/22/kariko-katalint-beszervezettkent-tartotta-nyilvan-a-szocialista-allambiztonsag

3.https://www.euronews.com/2021/05/24/covid-19-vaccine-scientist-katalin-kariko-was-listed-as-communist-era-police-informant


制版编辑|思宇




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