母胎医学又现里程碑式进展。
截至目前,全球前3例经宫内干细胞治疗的脊髓脊膜膨出(MMC)胎儿,已顺利诞生。其中1人满周岁。
相关治疗发生在孕中期。手术团队通过子宫切口,把含有特殊干细胞的生物补片,放置在胎儿暴露的脊髓上,以修复周围的保护组织,减少或预防致残性并发症。
“我为这一天,努力了近25年。”世界首位女性母胎医学外科医生戴安娜·法默(Diana Farmer)领导该研究。她如是说。
图片说明:宫内干细胞治疗示意图。/UC Davis在孕25周零5天时,来自美国德克萨斯州的艾米莉(Emily)完成人生中“最重要的一场手术”。“我和丈夫从没想过孩子会有发育问题。”艾米莉回忆,自己的早孕阶段很顺利。但孕中期彩超检查显示,胎儿有MMC。这是一种严重的脊柱裂,属于先天性发育缺陷。具体表现为部分脊髓、神经没有被骨骼或皮肤覆盖,而暴露在外。患儿多有认知、行动、泌尿和肠功能障碍等多种并发症,还可能因脑积水造成脑部损伤等。图片说明:左侧为正常发育的脊髓和脊柱。右侧为MMC患儿。/Mayo Clinic根据“梅奥诊所”信息,外科治疗MMC的方法主要有产前、产后矫正手术,旨在将胎儿暴露在外的脊髓放回原位,再使用补片等闭合创口。早期研究证实,脊髓暴露时间越长,损伤越大,并发症越多且程度越重。因此,产前手术被寄予厚望,多在孕26周左右,或是经开腹,或是在胎儿镜下完成。2000年代初期,戴安娜·法默领衔“脊髓脊膜膨出管理研究(MOMS)”临床试验。她发现,产前矫正手术确实能有效减少MMC导致的神经功能损伤。但超过一半的患儿经治后,仍无法独立行走。作为加州大学戴维斯分校首席研究员,戴安娜·法默希望寻找新的方法,不仅能实现局部修复,还能逆转损伤。图片说明:戴安娜·法默(Diana Farmer)怀抱接受治疗并顺利降生的婴儿。/UC Davis十余年前,戴安娜·法默和同事、生物医学工程教授王爱军携手,成立外科生物工程实验室,致力于干细胞和生物工程研究。在其看来,干细胞作为一类具有增殖和分化潜能的细胞,在再生和修复受损组织方面具有良好的应用前景。“细胞治疗与手术连用,应该可以促进组织再生,帮助修复永久性损伤。”王爱军解释。2015年,研究团队开始在动物实验中证实细胞治疗的可行性。“我们在决定选用哪种细胞、建立什么样的动物模型时,花了很多时间。我们尝试过诱导性多能干细胞、纳米纤维支架,尝试过各种解决方案。”外科生物工程实验室主任克里斯托弗·皮瓦迪(Christopher Pivetti)介绍。最终,研究团队选择了间充质干细胞。这是来源于胚胎发育早期中胚层的一种成体干细胞,具有自我更新、多向分化潜能,且经体外规模化扩增仍能保持其生物学特性。“我们称之为身体的‘护理员’,因为它们能产生愈合因子,非常适合修复脊柱裂等受损组织。相较于胚胎干细胞,使用间充质干细胞的并发症要少。”克里斯托弗·皮瓦迪说。团队选择一款已获批上市的硬脑膜补片,作为生物材料支架,在其上放置人胎盘来源的间充质干细胞。然后,和加州大学戴维斯分校兽医医学院合作,通过产前手术,将补片固定在羔羊的先天性脊柱裂部位。羔羊出生后,可以行走,没有明显残疾。后来,团队还给两只斗牛犬做了产后干细胞治疗脊柱裂手术。术后4个月复查显示,受试狗能独立走路、跑步和玩耍。团队认为,相关技术在动物中取得显著结果,“不仅安全,还能有效提高行走能力。干细胞分泌的神经细胞因子,成功挽救了动物模型的运动机能。”2021年3月2日,加州大学戴维斯分校宣布,经FDA批准、启动全球首个“脊髓脊膜膨出宫内修复的细胞疗法临床试验”。图片说明:戴安娜·法默和王爱军怀抱经治疗的羔羊。/UC Davis在获得胎儿MMC诊断的当天,艾米莉第一次听说“治愈试验”。胎儿手术定于2021年7月12日。从前期材料准备到手术执行,有40多人参与其中。术前,王爱军等人从艾米莉的胎盘组织中,提取并制造出临床级间充质干细胞,并用其制作干细胞补片。外科生物工程实验室普里亚·库马尔(Priya Kumar)领导团队,制作细胞补片。“需要4天。从取出细胞,到在支架上种植,再到交付,每一分钟都至关重要。”胎儿外科医生在其子宫上开了一个小口,小心翼翼地挪动胎儿背部至切口处,充分暴露其脊柱。再接着,将细胞补片直接放于暴露在外的脊髓上。然后,封闭切口,等待组织再生。“植入非常顺利。妈妈和胎儿都很棒!”戴安娜·法默介绍,这是全球首例经宫内干细胞治疗MMC的手术。在孕35周零5天时,婴儿露比(Robbie)经剖腹产出生,体重约2.4公斤,身长48.26厘米。“她被抱到我身边。我看到她的脚趾头在扭动。”艾米莉说。“我清楚地记得,当时我喊出来了:天哪,她在扭动脚趾!你们看到了吗!”戴安娜·法默说,露比的脊柱裂程度很严重。若没有宫内治疗,出生时她的双腿可能就已失去功能。2022年9月20日,露比庆祝了自己的周岁生日。随访显示,她的身体状况良好。图片说明:新生儿露比(Robbie)。/UC Davis研究团队称,“治愈试验”计划招募35名MMC胎儿。对照组是0-4个月龄的MMC婴儿,有的进行产后传统手术修复。研究随访会延续至30个月龄。届时,婴儿们会接受关键性检查,包括行走和如厕测评,以全面评估治疗的安全性和有效性。一般,这个月龄的孩子已全面掌握走、跑、跳、站、蹲、坐、摸、爬等大运动。近年来,干细胞治疗出生缺陷的应用潜力逐渐被人们知晓。有研究称,胎盘来源的间充质干细胞可以制成“生物贴片”,给发育不全的心脏“打补丁”。还有的研究希望用它来修复发育不全的肺组织。“研究似乎进展顺利,但我们保持谨慎、不匆忙下结论。”戴安娜·法默表示,每一个成功的故事都是剥洋葱,肯定会遇到坏的。“幸好,我们从未放弃。”[1]World’s first stem cell treatment for spina bifida delivered during fetal surgery.UC Davis Health[2]Stem cell patch surgery to mend spina bifida in the womb.BBC[3]The CuRe Trial:Cellular Therapy for In Utero Repair of Myelomeningocele.Study Pages[4]First stem cell clinical trial for spina bifida treatment announced.UC Davis Health
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