区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤的影响
转移复发是肿瘤相关死亡的最主要原因之一,而围术期是肿瘤转移复发的易感窗口期。2006年,Exadaktylos等在《Anesthesiology》杂志上发表了区域阻滞麻醉联合丙泊酚可以降低乳腺癌术后复发的回顾性研究,引起了世界范围内的广泛关注。在随后的十年中,大量临床回顾性分析研究表明区域阻滞麻醉技术和局麻药的使用可能会降低肿瘤术后复发的潜在风险。
在2017年5月,美国《Anesthesia Analgesia》杂志刊登了题为《Perioperative Anesthesia Care and Tumor Progression》的文章,作者Sekandarzad等在总结近几年文献的基础上,详细探讨区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的间接和直接影响。笔者结合相关文献和本科室的研究,向大家简要介绍该领域的最新进展。
一、麻醉药物对肿瘤进展的双重影响
围术期需要使用多种麻醉药物,目前的研究表明,阿片类药物和吸入麻醉药有免疫抑制作用,削弱肿瘤患者围手术期对残存肿瘤细胞侵袭的抵抗力,可能对肿瘤的预后不利;而局麻药和丙泊酚可以直接影响肿瘤细胞的生长和侵袭,可能有利于降低肿瘤复发,改善患者预后(图1)。其中,区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤患者术后转移复发的影响最为引人关注,也引发了更多揭示其潜在机制的研究。
图1.麻醉药物对肿瘤进展的影响
二、区域阻滞麻醉对肿瘤的间接影响
细胞免疫(CMI)在肿瘤恶性进程中扮演重要角色,研究表明区域阻滞麻醉可通过多种途径作用于机体的细胞免疫功能,从而影响围术期肿瘤微环境的稳定(图2)。
图2. 区域阻滞麻醉抑制肿瘤的间接作用
手术应激可诱发交感神经递质和糖皮质激素的释放,持续存在能直接促进肿瘤的形成并抑制细胞免疫。区域阻滞麻醉能阻滞伤害性感觉冲动的传导,降低血浆中交感神经递质和糖皮质激素的水平,更好地保护细胞免疫功能。Koltun 发现,接受硬膜外麻醉的结肠癌切除患者血清中的肾上腺素与皮质醇的含量比单纯全麻患者低,围术期NK细胞的功能也更正常。Xu等分别收集接受异丙酚/胸段硬膜外镇痛和全麻/阿片类药物镇痛的结肠癌患者的血清,用其体外培养结肠癌LoVo癌细胞,结果表明接受硬膜外镇痛组的血清明显削弱了肿瘤细胞的增殖和侵袭能力,而其确切的分子机制还有待进一步研究。
炎症细胞因子的释放量和手术创伤程度成正相关。在围术期,大量炎症因子进入循环,如IL-6和TNF-α。这种爆发性炎症可以抑制NK细胞,细胞毒性T细胞(CTL)和树突状细胞的功能,它们对肿瘤细胞的清除起着至关重要的作用。除抑制CMI外,炎症反应在肿瘤的发生、发展和转移过程中都起非常关键的作用。Chen和Xu的研究表明,腹部术后硬膜外镇痛不但降低大手术后血浆IL-6等促炎因子浓度,还提高抗肿瘤炎症因子IL-2和IL-10血浆浓度。
吸入麻醉药具有剂量依赖性和时间依赖性的免疫细胞抑制作用,其机制可能与诱导淋巴细胞凋亡以及与淋巴细胞结合,干扰其活动等有关。阿片类药物是强效免疫抑制剂,通过µ受体抑制获得性免疫和先天免疫,除了免疫抑制作用外,阿片类药物通过调节肿瘤细胞生长和血管化生直接促进肿瘤发展。
区域阻滞麻醉联合全麻和术后区域阻滞镇痛,可以减少患者围术期吸入麻醉药和阿片类药物的需要量,减少了其潜在的促肿瘤生长的风险,从而降低了术后肿瘤复发的风险。
疼痛可导致NK细胞减少,促进肿瘤的发展,同时刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。疼痛还是促进肿瘤血管化生的重要因素。良好的疼痛管理可减少肿瘤原发灶的转移敏感性,区域阻滞麻醉不仅可以有效缓解术后急性疼痛,对慢性或癌性疼痛同样具有良好的疗效。
三、局麻药物的直接作用
局麻药对肿瘤细胞的直接作用包括:促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,抑制P物质和NK1受体(图3)
图3.局麻药对肿瘤细胞的直接作用
局麻药能损坏肿瘤细胞骨架结构,包括微管、微丝和微触手。其中微触手是乳腺癌细胞的特征结构,帮助肿瘤细胞粘附到组织上。局麻药还能作用于表皮生长因子受体(EGFR)并抑制其磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的生长。此外,局麻药诱导的细胞外钙离子内流也是其发挥肿瘤细胞毒性的机制之一。研究报道局麻药导致线粒体损伤,使线粒体外膜通透性(MOMP)发生改变导致细胞色素c 的释放,引起内源性凋亡途径的激活。这一过程导致的过度ROS产生和代谢功能不全是细胞毒性的重要特征。局麻药还有广泛的DNA去甲基化功能,通过重新激活P53等抑癌基因来抑制肿瘤的发展。此外,局麻药对肿瘤细胞的毒性机制还包括激活p38-MAPK信号通路和Wnt抑制因子-1信号通路,抑制炎症性Src、NAD+、糖酵解和肝素结合性表皮生长(HB-EGF)等信号通路的参与。(图4)。
图4.局麻药的肿瘤细胞毒性机制。
总 结
临床前的体外细胞实验有助于我们从多方面理解局麻药对肿瘤的影响,然而离体细胞实验有其局限性,主要是体外环境过于简单,难以模拟体内复杂的生理环境。尽管存在这种争议,但基础研究的结果及结论为人们探索更多潜在的局麻药对肿瘤细胞影响的分子机制带来希望。并且在期待一系列前瞻性随机对照临床研究结果出来前,也为临床上通过局部麻醉和局麻药的应用维持机体免疫功能,减少应激反应,改善镇痛效果,及可能改善肿瘤患者的预后提供借鉴及指导。
(编译 徐亚军;审校 缪长虹)
本文转自:古今麻醉大讲堂
原始文献
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