血友病基因疗法上市—那些被我们忽略的罕见病市场

如果再忽视罕见病患者的临床需求的话，可能要错失商业良机了。

1. 罕见病，大市场

2. 基因疗法破局罕见病治疗

3. 国内血友病基因疗法疗效几何？

4. 结语

血友病作为罕见病的一种，其实患者数目不在少数，据《血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》，在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。我国血友病发生率为2.73/10万（1986至1989年统计数据），实际上现在患者数目比这多得多，这些患者的凝血因子需求很大。

血友病患者目前依靠替代治疗，根据不同情况分为预防治疗和按需治疗。预防治疗--每周2-3次外输凝血因子，按需治疗--出血时就去医院外输凝血因子，或许可以降低频率，然而这些意外可能几个月发生一次，但也有可能隔几天就发生，而这样的治疗要背负终身。

即使市面上已有凝血因子、非凝血因子类药物，患者依旧需要频繁地去医院输注。长效的艾美赛珠需每周注射一次，以及就算采取预防治疗也不能完全避免出血。患者每次出血时的疼痛、各部位出血的致残、致命风险，这些都是长期的、日复一日的。

想要满足长效性，基因疗法或许是最优解。这些年，基因疗法打开血友病治疗新局面。

国外uniQure研发的血友病B基因疗法Hemgenix前几天刚获得FDA批准上市，用于治疗血友病B成年患者；好事成双，11月23日，Biomarin宣布FDA不再计划召开咨询委员会会议来审查其AAV基因疗法Roctavian的生物制品许可申请，有望明年在美国上市。此前在今年8月24日，Roctavian在欧洲有条件上市，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成年患者。

Hemgenix从登记临床到上市历时7年，关键III期试验纳入54名患者；Roctavian从登记临床到欧洲上市历时7年，I/II期试验纳入17名患者，III期试验纳入132名患者。对于一些适应症动辄上十年、纳入患者成百上千个，罕见病基因疗法临床试验属实高效。

Hemgenix临床III期数据如下：

图1 Hemgenix临床III期试验数据（来源：uniQure官网）

Hemgenix有效地减少了患者出血事件的发生。对于大众更为关心的长效性以及安全性问题，从凝血因子的表达来看目前保持得较为稳定，最后略有些下降的趋势，还得继续观望更长时间的临床随访结果，暂时满足了大众对长效性的期待。看安全性数据，安全性良好且可控，至于曾经出现肝癌严重不良事件的报道，uniQure已通过分析澄清，且看之后更长时期的安全性数据跟踪。

基因疗法长期的疗效，对血友病的意义非凡，这意味着或许真的可以卸下一生的重担，这获益着实够大。Hemgenix售价350万美元，刷新全球最贵药物记录。有的人担心售价太高卖不出去，其实若是采取类似于zolgensma的分期付款方式，想必高价不是个问题，毕竟艾美赛珠在美国定价40万+美元/年也能卖出不少。

在国内也有企业跟进血友病基因疗法，3个血友病B基因疗法进入临床试验阶段（图2），暂无治疗血友病A基因疗法进入临床试验阶段。

图2 国内血友病基因疗法临床进展（来源：公司官网，丰硕创投整理）

其中进展最快的为信念医药开发的BBM-H901治疗血友病B，BBM-H901首个临床研究结果已发表在《The Lancet Haematology》，结果如下：

图3 信念医药BBM-H901临床试验数据（来源：参考文献1）

若拿此数据与Hemgenix比较，二者基线并不一致，Hemgenix试验患者接受治疗前都接受过预防治疗至少两个月，而BBM-H901的试验则预防治疗和按需治疗患者皆有，因此二者治疗前年出血事件数差别比较大；以及考虑到二者患者体内预存AAV抗体水平不一致，可能会造成一定影响。因此，只重点关注FIX活性，进行粗略比较。二者的重型血友病B（FIX<1%）与中重型血友病B（1%≤FIX≤2%）患者人数，都是重型占80%左右，中重型20%左右。

治疗后，接受Hemgenix治疗患者6个月后FIX活性为39.0 IU/dL (±18.7; 8.2, 97.1) ，18个月后为36.9 IU/dL (±21.4; 4.5, 122.9) ；接受BBM-H901治疗患者58周后FIX活性为36.9 IU/dL (SD 20.5) 。如此看来二者对FIX活性提升效果基本一致。

再看治疗后的出血事件数，这是实打实能看到的效果。接受Hemgenix治疗后患者平均ABR（年出血事件数）为1.51，而接受BBM-H901治疗后ABR已接近0，10名患者中仅1名患者治疗后仍有出血事件发生，其他9名患者无任何出血，也不再需要FIX输注。看治疗后ABR这个指标，BBM-H901更胜一筹。当然，BBM-H901此次试验患者数目少，不知扩大样本后是否结果依旧一致。

值得一提的是，其中一名接受BBM-H901治疗后的患者，后续进行了全膝关节置换手术。在术中无补充外源凝血因子IX进行治疗的条件下，完成全膝关节置换，首次证实了基因治疗药物在对于血友病患者接受大手术时的止血效果，这对于血友病患者来说，意义重大，该成果也于今年发表在《The New England Journal of Medicine》。