原创 | 小分子药物的“小”

现代制药工业开始于小分子药物，小分子是制药业历史最为悠久的板块。小分子药物持续产出能力令人惊叹、占所有上市药物的90%，即使在基因疗法、细胞疗法、蛋白、RNA药物大举进攻的现在小分子药物仍然是绝对主角，过去5年FDA批准的药物中70-80%仍然是小分子药物。小分子药物生命力如此强大的核心秘密在于“小”字，今天就聊一聊这个话题。

大小分子药物与靶点的结合能虽然有差别但不大，因此小分子的配体效率（单位分子量贡献的疗效）远高于其它疗法。这个高效率有几个根本性的后果。一是给药方式。患者最容易接受的给药方式是口服，虽然口服药物性质分布有一定范围、但还是有个实操上限的。除了小分子药物外，其它治疗板块（如核酸、蛋白药物）都无法突破这个分子量上限、所以无法口服，有些大分子连皮下注射都很困难。二是靶点覆盖范围，小分子因为身材矮小可以调控胞内、胞外、和游离靶点，而生物大分子就受到限制。有些组织如中枢目标必须得靠小分子药物，如同有些任务只能靠007这样的孤胆英雄

、而不能用一个师的普通士兵。靶点覆盖范围广也令小分子药物成为最适合表型筛选的板块，而表型筛选是新药的一个重要来源。

小分子药物的另一个优势是对制药人技术水平比较宽容，在有机化学非常粗糙的时代Hoffmann就曾在11天之内利用乙酰化这个现在看起来非常寒酸的反应发明了阿司匹林和海洛因这两个著名药物，前者到现在还在广泛应用、后者则因为成瘾性而沦为失足药物。当然随着技术的发展小分子药物设计也越来越复杂，从结构高度复杂的软海绵素到功能高度复杂的PROTAC、令Hoffmann九泉之下羡慕不已。对技术要求低令小分子药物起步远早于生物大分子，这个先发优势令制药界积累了大量小分子设计的经验和知识，比如什么样的化合物能成药、什么样的化合物难成药现在非常清楚。一个先导物是否有足够潜力优化成药物、从哪个角度开始优化也非常成熟。这些知识为小分子的持续发展提供了动力。

小分子药物因为生产、储存、运输比较简单所以成本和价格也较低，因为易于模仿所以专利过期后价格更是会跌成化工材料价格，这从长期看对整个社会是个有益因素。小分子药物通常半衰期较短，这虽然令给药频率增加但如果出现毒副反应也更容易通过停药逆转、事实上避免蓄积是小分子药物设计的一个指标。小分子因为分子较小所以没有免疫原性，也少了不少麻烦。

分子量小也有不利的一面，那就是因为太小所以形状有限、与靶点的结合面积和方式也有限，这造成了小分子药物选择性较差。不利的一面是脱靶毒性成为小分子药物的一个软肋，三期临床不结束谁也甭想睡个安稳觉、上市之后撤市的事情也时有发生。当然脱靶活性也有有利的一面。首先这令高通量筛选成为可能，一个优质化合物库可以长时间支撑新靶点药物发现。二是脱靶活性为临床意外发现提供了空间，比如超重磅药物Lyrica、Zetia一开始分别是按GABA-AT抑制剂和ACAT抑制剂设计，上市后才发现分布通过阻断钙离子通道、NPC1L1起效。如果这两个药物没有这些脱靶活性我们只能证明GABA-AT、ACAT是错误靶点，但因为这些脱靶活性我们得到两个重要药物。三是低选择性也为多靶点药物提供了机会，比如高选择性COX2抑制剂的心血管毒性可能是因为COX2/COX1功能失衡。而高选择性NMDA受体调控剂rapastinel则失去了氯胺酮的抗抑郁疗效。

当然“小”只是一个表象，其背后是自然界亿万年演化的血腥历史。天然产物是物种争夺生存空间的分子武器、如同人类战争用的十八般兵器，是有故事的精英分子。一个极端的例子是万古霉素，可以与细菌细胞壁的d-ala-d-ala这样一个简单结构有效结合。假如没有天然产物这种反客为主的化合物没有可能通过人工设计出来，设计出来也没人会投人资源去合成、验证。据统计60%的上市药物是天然产物及其衍生物，所以小分子药物能成为一路实力强大的诸侯天然产物起了重要作用。前几年Martin Burke提出一个所谓化学登月计划，准备利用自动合成技术合成75%的天然产物，这个目标如果能实现一半都是对小分子药物研发的巨大推动。

一个分子无论大小要成为药物需要非常全面的技能，一个小分子能成药意味着其功能也更强大、所以小分子药物这个命名没有准确反映这类药物的精神气。Naming is framing，小分子药物更准确的名字应该叫高效率药物。