突然热议的新冠mRNA疫苗相关肝炎，竟然是这么回事！

好多好多朋友问4月21日发表在肝病学杂志（J Hepatology）关于新冠mRNA疫苗接种引起CD8 T细胞介导的自身免疫性肝炎（AIH）的研究^[1]。

似乎突然之间，这个本不算特殊的个例就得到中文媒体的特别关注。

其实从疫苗接种之初，就已有个案报道，仅J Hepatol杂志从2021年起就报道过数例；而且，各个主要疫苗都有类似报道。

到底发生了什么？

1，已被报道的mRNA疫苗相关肝炎

最早是爱尔兰Cork医院McShane等在2021年6月10日的 J Hepatol上报道了1例接种mRNA-1273后出现的71岁女性AIH患者的病例^[2]。

临床诊治：

该患者接种疫苗4天出现黄疸而就诊，血生化检验发现肝转氨酶增高；肝穿活检显示与AIH相符，不能排斥药品、毒物或者感染等诱因。之所以诊断为AIH，是因为除了出现肝炎表现，患者还出现了自身抗体。

预后：

经给予糖皮质激素药物治疗后，患者恢复健康，肝脏生化指标持续改善。

2022年4月16日，新加坡Khoo Teck Puat医院在 J Hepatol报道了一例34岁男性接种mRNA-1273后发生的非AIH肝损伤^[3]。

临床诊治：

同样，该名患者也是以黄疸为临床表现，病理检查显示肝急性炎症伴胆汁淤积，并有散在嗜酸性粒细胞增多；肝抗新冠病毒S蛋白抗体阳性。在排除患者感染过新冠病毒及其他原因后，推测为疫苗接种引发免疫介导肝损伤。

预后：

患者经熊去氧胆酸治疗5周后，体检及胆红素检查均恢复正常。

2，疫苗接种后肝炎

可能的发生机制简析

全世界两种mRNA疫苗接种几十亿例了，AIH依然是一种极其罕见的情况，并且临床很轻（大都只有黄疸、合并胆红素或者转氨酶增高）、大都完全恢复。

之所以近期突然被关注，可能与最近欧美12国报告的169例“儿童急性、重症、不明原因肝炎”混淆有关。

因为多位朋友同时发来这两个疾病的资料问询，其实这是完全不同的两个疾病。

我们回到很多人都在询问的4月21日 J Hepatol文章，看看研究者对该病例的深入分析。

临床诊治：

这个德国Freiburg大学Boettler病例为52岁男性，在两次BNT162b2接种后2-3周均出现AIH，临床表现为黄疸；肝穿的病理显示胆汁淤积性肝炎表现，淋巴细胞浸润，尤其是细胞毒性CD8 T细胞（CTL）反应十分显著。

预后：

经口服泼尼松龙和熊去氧胆酸后，患者恢复。

发生机制分析：

该患者的肝脏病理改变与外周血PBMC中SARS-CoV-2特异性CD8激活相对应，研究者因此推测CTL是造成肝损的重要原因。

这项研究相比之前几个病例报道涉及了患者的可能机制，但也只是给出了表型，而没有解释根本原因。

我个人从专业角度关注的是，这与上述mRNA引发的AIH不同，这种病毒特异性CTL可能是因为肝细胞抗原与SARS-CoV-2 Spike有交叉的线性表位，所以出现了自身免疫反应，但是作者没有鉴定出交叉表位。

另外，这一现象是否与人的HLA有关不得而知，即特殊HLA基因型导致的AIH，所以在接种COVID-19疫苗之前需要做HLA筛查。

所以，我认为：从这篇论文的分析中，并不能得到BNT162b2接种诱发或者导致AIH的结论。

而针对mRNA疫苗与AIH的关系，欧洲药品管理局（EMA）于2022年4月8日就已发表声明：未发现mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎的关联。

EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）的公告指出^[4]：

目前没有证据支持mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎(AIH)之间存在因果关系，目前不需要更新疫苗的产品信息。

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）是在4月2-7日的会议中讨论了该案例，并随后发布了该项最新纪要。

3，在用的主要新冠疫苗，

都有类似个案报道。

话说回来，上述情况依然是个案。

我经常跟很多询问2种mRNA疫苗副作用的朋友说，请去CDC网站疫苗副作用的网页查询，CDC将疫苗上市18个月后接种引起的所有不良反应和远期副作用都进行了详细地追踪，事无巨细地罗列了相关信息^[5]。

而当我们扩大检索时，会发现目前在用的主要疫苗，都有类似个案报道。

如灭活病毒疫苗CoronaVac接种关联自免肝^[6]。

灭活病毒疫苗BBIBP-CorV接种关联自免肝^[7]。

腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19接种关联自免肝^[8]。 

小结：

1，近日备受关注的mRNA疫苗接种后肝炎，属于极为罕见的特例；

2，对于mRNA疫苗接种后肝炎的病情严重程度，正如Boettler T等的总结：大部分很轻、只是出现黄疸，尚未有肝功能衰竭的严重病例报告；大都预后良好。

3，欧洲药品管理局就此发表的声明指出：未发现mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎的关联。

我们则特别提醒：

A，mRNA疫苗接种相关肝炎，并不是发生于儿童的急性重症肝炎。

B，我连续两年转发了全世界医学界和科学界几千篇顶级期刊论文，这些研究已经充分论证了接种疫苗的益处，万不能因类似信息而因噎废食。

参考资料：

【1】 Boettler T, et al. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis. J Hepatol. 2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.040. 

【2】 McShane C, et al. The mRNA COVID-19 vaccine - A rare trigger of autoimmune hepatitis? J Hepatol. 2021 Nov;75(5):1252-1254. doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.044. 

【3】 Maung NC, et al. Severe de novo liver injury after Moderna vaccination - not always autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2022 Apr 16:S0168-8278(22)00236-7. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.041. 

【4】 https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-4-7-april-2022

【5】 https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/reactogenicity.html

【6】 Cao Z, et al. Letter to the editor: Exacerbation of autoimmune hepatitis after COVID-19 vaccination. Hepatology. 2022 Mar;75(3):757-759. doi: 10.1002/hep.32269. 

【7】 Ghorbani H, et al. Drug-induced hepatitis after Sinopharm COVID-19 vaccination: A case study of a 62-year-old patient. Int J Surg Case Rep. 2022 Apr;93:106926. doi: 10.1016/j.ijscr.2022.106926. 

【8】 Clayton-Chubb D, et al. Autoimmune hepatitis developing after the ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) vaccine. J Hepatol. 2021 Nov;75(5):1249-1250. doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.014. 

本期编辑：Henry，微信号healsan。

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者：王宇歌博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博：子陵在听歌。

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