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突然热议的新冠mRNA疫苗相关肝炎,竟然是这么回事!

突然热议的新冠mRNA疫苗相关肝炎,竟然是这么回事!

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关键词:COVID-19;mRNA疫苗;肝炎


好多好多朋友问4月21日发表在肝病学杂志(J Hepatology)关于新冠mRNA疫苗接种引起CD8 T细胞介导的自身免疫性肝炎(AIH)的研究[1]


似乎突然之间,这个本不算特殊的个例就得到中文媒体的特别关注。

其实从疫苗接种之初,就已有个案报道,仅J Hepatol杂志从2021年起就报道过数例;而且,各个主要疫苗都有类似报道


到底发生了什么?


1,已被报道的mRNA疫苗相关肝炎


最早是爱尔兰Cork医院McShane等在2021年6月10日 J Hepatol上报道了1例接种mRNA-1273后出现的71岁女性AIH患者的病例[2]

临床诊治:

该患者接种疫苗4天出现黄疸而就诊,血生化检验发现肝转氨酶增高;肝穿活检显示与AIH相符,不能排斥药品、毒物或者感染等诱因。之所以诊断为AIH,是因为除了出现肝炎表现,患者还出现了自身抗体。

预后:

经给予糖皮质激素药物治疗后,患者恢复健康,肝脏生化指标持续改善。



2022年4月16日新加坡Khoo Teck Puat医院在 J Hepatol报道了一例34岁男性接种mRNA-1273后发生的非AIH肝损伤[3]

临床诊治:

同样,该名患者也是以黄疸为临床表现,病理检查显示肝急性炎症伴胆汁淤积,并有散在嗜酸性粒细胞增多;肝抗新冠病毒S蛋白抗体阳性。在排除患者感染过新冠病毒及其他原因后,推测为疫苗接种引发免疫介导肝损伤。

预后:

患者经熊去氧胆酸治疗5周后,体检及胆红素检查均恢复正常



2,疫苗接种后肝炎

可能的发生机制简析


全世界两种mRNA疫苗接种几十亿例了,AIH依然是一种极其罕见的情况,并且临床很轻(大都只有黄疸、合并胆红素或者转氨酶增高)、大都完全恢复


之所以近期突然被关注,可能与最近欧美12国报告的169例“儿童急性、重症、不明原因肝炎”混淆有关

因为多位朋友同时发来这两个疾病的资料问询,其实这是完全不同的两个疾病

世卫组织公布多国发生的“儿童急性、重症、不明原因肝炎”调查报告


我们回到很多人都在询问的4月21日 J Hepatol文章,看看研究者对该病例的深入分析。



临床诊治:

这个德国Freiburg大学Boettler病例为52岁男性,在两次BNT162b2接种后2-3周均出现AIH,临床表现为黄疸;肝穿的病理显示胆汁淤积性肝炎表现,淋巴细胞浸润,尤其是细胞毒性CD8 T细胞(CTL)反应十分显著。

预后:

经口服泼尼松龙和熊去氧胆酸后,患者恢复



发生机制分析:

该患者的肝脏病理改变与外周血PBMC中SARS-CoV-2特异性CD8激活相对应,研究者因此推测CTL是造成肝损的重要原因。

这项研究相比之前几个病例报道涉及了患者的可能机制,但也只是给出了表型,而没有解释根本原因。


我个人从专业角度关注的是,这与上述mRNA引发的AIH不同,这种病毒特异性CTL可能是因为肝细胞抗原与SARS-CoV-2 Spike有交叉的线性表位,所以出现了自身免疫反应,但是作者没有鉴定出交叉表位。

另外,这一现象是否与人的HLA有关不得而知,即特殊HLA基因型导致的AIH,所以在接种COVID-19疫苗之前需要做HLA筛查。


所以,我认为:从这篇论文的分析中,并不能得到BNT162b2接种诱发或者导致AIH的结论。


而针对mRNA疫苗与AIH的关系,欧洲药品管理局(EMA)于2022年4月8日就已发表声明未发现mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎的关联。


EMA药物警戒风险评估委员会(PRAC)的公告指出[4]

目前没有证据支持mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎(AIH)之间存在因果关系,目前不需要更新疫苗的产品信息。

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)是在4月2-7日的会议中讨论了该案例,并随后发布了该项最新纪要。


3,在用的主要新冠疫苗,

都有类似个案报道。


话说回来,上述情况依然是个案。

我经常跟很多询问2种mRNA疫苗副作用的朋友说,请去CDC网站疫苗副作用的网页查询,CDC将疫苗上市18个月后接种引起的所有不良反应和远期副作用都进行了详细地追踪,事无巨细地罗列了相关信息[5]


而当我们扩大检索时,会发现目前在用的主要疫苗,都有类似个案报道。


如灭活病毒疫苗CoronaVac接种关联自免肝[6]


灭活病毒疫苗BBIBP-CorV接种关联自免肝[7]


腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19接种关联自免肝[8]。 



小结:


1,近日备受关注的mRNA疫苗接种后肝炎,属于极为罕见特例;

2,对于mRNA疫苗接种后肝炎的病情严重程度,正如Boettler T等的总结:大部分很轻、只是出现黄疸,尚未有肝功能衰竭的严重病例报告;大都预后良好。

3,欧洲药品管理局就此发表的声明指出:未发现mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎的关联


我们则特别提醒:

A,mRNA疫苗接种相关肝炎,并不是发生于儿童的急性重症肝炎

B,我连续两年转发了全世界医学界和科学界几千篇顶级期刊论文,这些研究已经充分论证了接种疫苗的益处,万不能因类似信息而因噎废食。


参考资料:

【1】 Boettler T, et al. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis. J Hepatol. 2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.040. 

【2】 McShane C, et al. The mRNA COVID-19 vaccine - A rare trigger of autoimmune hepatitis? J Hepatol. 2021 Nov;75(5):1252-1254. doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.044. 

【3】 Maung NC, et al. Severe de novo liver injury after Moderna vaccination - not always autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2022 Apr 16:S0168-8278(22)00236-7. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.041. 

【4】 https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-4-7-april-2022

【5】 https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/reactogenicity.html

【6】 Cao Z, et al. Letter to the editor: Exacerbation of autoimmune hepatitis after COVID-19 vaccination. Hepatology. 2022 Mar;75(3):757-759. doi: 10.1002/hep.32269. 

【7】 Ghorbani H, et al. Drug-induced hepatitis after Sinopharm COVID-19 vaccination: A case study of a 62-year-old patient. Int J Surg Case Rep. 2022 Apr;93:106926. doi: 10.1016/j.ijscr.2022.106926. 

【8】 Clayton-Chubb D, et al. Autoimmune hepatitis developing after the ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) vaccine. J Hepatol. 2021 Nov;75(5):1249-1250. doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.014. 



本期编辑Henry,微信号healsan。

Hanson临床科研团队,由6位在美国的医生及医学科学家组成;目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者:王宇歌博士,一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博:子陵在听歌。

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