李江教授:肺动脉高压的药物治疗经验分享与思考
肺动脉高压(PAH)是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加,可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。尽管近年来在PAH管理方面取得了重大进展,但其发病率和死亡率仍较高。那么,PAH患者在进行靶向药物治疗时存在哪些问题?又该如何进行靶向药物治疗?在中华医学会二十四次全国心血管年会(CSC 2022)期间,来自中南大学湘雅二医院心内科的李江教授进行了解答。本文摘录部分要点,以飨读者。
➤随意用药:仍然有相当多的医生选用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等高血压治疗药物,甚至硝酸酯类等药物进行PAH治疗;
➤盲目用药:超声诊断肺动脉压力升高后,不进行病因筛查就起始PAH靶向药物治疗;
➤靶向药物治疗有效的标准是肺动脉压力的降低,压力不降就认为无效;
➤不规范用药:仅满足于进行靶向药物治疗,但不能规范化随访,并及时调整治疗方案。
值得注意的是,并不是所有的肺动脉高血压(PH)患者都需要进行靶向药物治疗。在临床上,可将PH分为五大类:
➤肺动脉高压:特发性PAH、遗传性PAH和药物及毒物相关PAH可进行前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗。肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病患者,进行PAH靶向药物治疗时应尤为谨慎。
➤左心疾病相关性肺动脉高压:有舒张和收缩功能不全和瓣膜疾病时,可进行ACEI、β受体阻滞剂和瓣膜置换等治疗。
➤肺部疾病/缺氧性肺动脉高压:改善通气,长期氧疗。
➤肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压:肺动脉血栓内膜剥脱术,内科治疗与PAH相同。
➤未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压:无建议。
在明确诊断后,应对患者进行危险分层,并据此制定不同的治疗策略。2018 WSPH推荐利用下表来进行PAH危险分层。≥3个危险因素,无高危因素的患者为低风险患者;≥2个危险因素,包括心脏指数(CI)或SVO₂的患者为高危患者。
表1 PAH危险分层
➤初级目标(之前):缓解症状、改善预后。
➤理想目标(现在):肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。
➤终极目标(未来):彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。
目前的PAH靶向药物治疗主要针对PAH的三大致病途径:内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径。
表2 PAH靶向治疗药物(三条途径、五大类药物)
(1)2018 WSPH推荐建议
2018 WSPH指出,除以下患者外均推荐起始联合治疗:
➤急性血管扩张试验阳性的WHO FC Ⅰ/Ⅱ级IPAH/HPAH/DPAH且仅进行钙离子拮抗剂治疗>1年后持续血流动力学改善的患者;
➤长期(>5-10年)单药治疗,且稳定的低危患者;
➤>75岁的IPAH患者,存在多种心衰危险因素(高血压、糖尿病、冠脉疾病、房颤和肥胖)且左心室射血分数(LVEF)保持不变;
➤疑似或高度疑似肺静脉闭塞疾病或肺毛细血管瘤的PAH患者;
➤与HIV感染或门脉高压或未修复的先天性心脏病相关的PAH患者;
➤极轻度PAH患者(如WHO FC Ⅰ级、PVR 3-4 WU、mPAP<30 mmHg,超声心动图显示右心正常)。根据最新ESC/ERS PAH指南,此类患者也应采用起始联合治疗。
➤联合治疗不适用或存在禁忌(如严重肝病)。
(2)ESC/ERS PAH指南推荐建议
✎无心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略
➤初始治疗建议
对于初诊死亡风险较高的IPAH/HPAH/DPAH患者,应考虑PDE5i+ERA+iv/sc前列环素类似物的初始联合治疗(Ⅱa,C)。
➤随访期间的治疗建议
治疗后仍处于中、低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者,在进行ERA/PDE5i治疗的基础上,应考虑加用司来帕格(Ⅱa,C);
治疗后仍处于中高或高死亡风险的IPAH HPAH/DPAH患者,在进行ERA/PDE5i治疗的基础上,可考虑加用iv/sc前列环素类似物,并转诊进行肺移植评估(Ⅱa,C);
接受ERA/PDE5i治疗后,仍然处于的中-低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者,可以考虑从PDE5i转换为利奥西呱(Ⅱb,B)。
➤初始口服靶向药物
建议安立生坦和他达拉非的初始联合治疗(Ⅰ,B);马昔腾坦和他达拉非的初始联合治疗(Ⅰ,B);应考虑其他ERA和PDE5i的初始联合治疗(Ⅱa,B);
不推荐使用马昔腾坦、他达拉非和司来帕格的初始联合治疗(Ⅲ,B)。
✎有心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略
➤初始治疗建议
对于初诊伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者,应考虑PDE5i或ERA进行初始单药治疗(Ⅱa,C)。
➤随访期间治疗建议
对于伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者,如果接受PDE5i或ERA单药治疗后,仍处于中、高风险,则应基于患者个体情况考虑联用其他靶向药物(Ⅱb,C)。
图1 特发性/遗传性/药物相关性/结缔组织病相关PAH的治疗流程图
鉴于PAH的病理生理机制较为复杂,除内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径外,PAH还可能与炎症、动脉内膜和内膜重塑等相关,目前尚未明确针对哪种途径的治疗对患者更佳,哪种靶点更为精确,因此多药联合的疗效或更好。
PAH三联治疗符合发病机制、治疗理念、疾病控制及治疗要求,可带来最好的预后。进行初始联合治疗,在确诊初期便使用最强手段,有利于控制病情,改善疾病预后。
进行不同作用靶点的药物联合治疗:①可在不同途径阻断疾病发生的协同作用,发挥药物的最大疗效;②减少单药剂量,降低药物毒性。
尽管目前临床中可应用多种靶向药物进行联合治疗,但仍面临许多问题,如靶向药物的费用问题,联合治疗时该首选哪些药物,进行多药联合时药物的副作用增加,如何停药/减药等问题。
对于PAH的治疗,未来可能不是仅进行单纯的扩血管治疗,逆转重塑使mPAP/PVR正常化或接近正常化,右心结构和功能恢复到正常/接近正常的状态或为新的治疗目前。
治疗策略可能不仅仅是三联药物治疗,而更可能是生物制剂多维度靶向治疗。
➤尽管PAH靶向药物的应用可以改善患者预后,但其仍是一种进展性、可导致患者早期死亡的恶性疾病;
➤患者个体差异大,潜在发病机制不明,联合治疗发挥效果更大;
➤应在初诊和随访期间树立危险度分层概念,早期联合足量药物治疗,尽可能降低患者危险等级;
➤只有更多的药物进入医保,降低药物治疗费用,联合治疗才可能会真正落实;
➤在进行联合治疗的同时应关注患者不良反应;
➤初始三联药物治疗以及未来的治疗目标尚需临床研究探索。
参考文献:Marc Humbert, Gabor Kovacs, Marius M. Hoeper, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2022) 00, 1–114.
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