国产FIC新药出海成功，百亿美金银屑病市场迎强劲选手
5月24日，Dermavant Sciences宣布FDA已批准Vtama (1% tapinarof，每日一次)乳膏上市，用于成人斑块型银屑病的局部治疗。该款产品是FDA批准的同类中首个也是唯一一个无类固醇的外用药物，同时也是美国25年来获批治疗银屑病的首款外用新分子实体药物。
此次的批准治疗包括所有银屑病患者，不论其严重程度如何，且没有使用持续时间和使用身体部位的限制。这款非类固醇的创新外用治疗药物先前已于2019年首先在中国获批上市，名为本维莫德（benvitimod）乳膏。
本维莫德——全球FIC，国内企业开发
本维莫德（商品名：欣比克）是从一种土壤线虫的共生细菌代谢产物中分离出来的小分子化合物。在一般皮肤上，分子量超过500Da的分子穿过角质层吸收就受影响，本维莫德分子量仅为254Da，因此针对皮肤局部作用起效，不存在治疗相关的系统性不良反应，药物安全性非常理想，而且具有作用持久，起效快，停药后复发率低、缓解期长等显著优势。
作为一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，本维莫德可通过抑制T细胞酪氨酸蛋白激酶，干扰/阻断细胞因子和炎症介质的释放、T细胞迁移以及皮肤细胞的活化等发挥治疗作用。
2019年5月，本维莫德乳膏在国内通过优先审评审批程序获批上市，用于适合局部治疗的成人轻至中度稳定性寻常型银屑病，上市许可持有人为冠昊生物控股子公司广州中昊药业有限公司。本维莫德是由国内企业研发、具有自主知识产权的全球首创药品(First-in-class，FIC)。
上市许可持有人广州中昊药业有限公司在2020年、2021年的销售额约为4076万元、2993万元。2020年12月28日，本维莫德乳膏正式纳入国家医保目录，2021年3月1日正式实施，执行医保新价格138元/支。本维莫德是目前为止先在我国批准上市之后才获美国FDA批准的首款创新药。
本维莫德改善皮肤效果显著，作用时间持久
在两项关键性III期临床试验(PSOARING 1和PSOARING 2)中，本维莫德达到所有的主要和次要终点。在第12周，约35%和40%接受本维莫德治疗的患者达到主要终点，达到皮肤症状清除或接近清除的标准并至少有2级改善，对照组这一数值仅为6%。约36%和47%接受本维莫德治疗的患者达到次要终点，即银屑病面积和严重程度指数(PASI)改善≥75%的受试者比例，而对照组仅约为10%和7%。
此外，在长期扩展研究中发现，获得皮肤症状完全清除的患者在停药之后可平均维持皮肤光洁或接近光洁4个月，由此可见本维莫德的安全性非常理想，而且具有作用持久、起效快、停药后复发率低、缓解期长等显著优势。81.7%的患者认为这款疗法比以前用过的外用疗法更为有效。
本维莫德显著的临床疗效吸引了众多跨国药企竞购。其大中华区以外的开发权几经转手，2012年葛兰素史克花费2.3亿美元购得本维莫德除中国大陆、台湾、香港和澳门市场以外的市场开发权。2018年，Dermavant Sciences以约3.3亿美元从葛兰素史克手上购买本维莫德大中华区以外的市场所有权。
此次FDA批准上市，无疑是对本维莫德乳膏优异疗效的充分肯定，进一步增强其国内市场地位。
诞生药王修美乐的银屑病领域，多款药物群雄逐鹿
银屑病是一种慢性、全身性、炎症性皮肤疾病，其特征为皮肤红色斑点和带有银色鳞片的斑块。根据发病特征不同又可细分为斑块状银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等。其发病以青壮年为主，不同性别间的发病率无明显差异。
目前银屑病的确切病因与发病机制尚未完全清楚，研究显示遗传、环境和免疫三大因素在诱发或加重银屑病或使病情迁延不愈方面均具有重要作用，包括感染、精神紧张（如应激、睡眠障碍、过度劳累）、不良嗜好（如吸烟、酗酒）、创伤（如手术、烫伤、灼伤或皮擦伤）、某些药物反应等。
目前全球约有1.25亿银屑病患者，其中我国患者超800万。人类对银屑病的治疗和研究已经历了漫长的时间，迄今为止，世界各国已开发上市的银屑病治疗药物超过160种。在治疗方面，主要有局部治疗（如外用药）、物理治疗（如紫外线光疗）、系统治疗（如口服药、生物制剂）等疗法。治疗方案往往根据患者的病情严重程度而定。
银屑病常用的外用治疗主要以糖皮质激素和维生素D3衍生物为主。糖皮质激素见效快、疗效好，但停药后易反复，且长期使用存在安全性有风险的缺点，患者常常不敢长期使用；维生素D3衍生物目前是治疗银屑病的一线外用药，是非激素外用药物的“金标准”。此外还有角质剥脱剂和钙调磷酸酶抑制剂等。
而生物制剂作为中至重度银屑病的一线治疗方案，适合于传统系统性治疗方案无效的患者，以及不能忍受传统性治疗药物所带来的副作用的患者。
TNF-α抑制剂
银屑病第一代生物制剂为TNF-α（肿瘤坏死因子）抑制剂。TNF-α主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种促炎细胞因子，处于炎症级联反应的上游启动阶段，在银屑病中高度表达，且与病情严重程度具有强烈的相关性。在上世纪80年代，科学家们已经发现阻断TNF-α可以明显改善银屑病患者的症状，随后的十几年中，多个TNF-α抑制剂相继上市，目前TNF-α抑制剂占据了银屑病市场的主要份额。主要包括依那西普、英夫利西单、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗等。
其中药王阿达木单抗（修美乐）是全球第一个上市的全人源化抗TNF-α药物，目前已在全球获批十多个适应证，包括银屑病。2021年阿达木单抗为艾伯维贡献了207亿美元。
IL抑制剂
银屑病第二代生物制剂为白介素(IL)抑制剂。其中最重要的是IL-23抑制剂和IL-17抑制剂。
IL-23由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是Th17（辅助性T细胞17）信号通路重要的调解细胞因子。目前有乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替曲吉珠单抗、利散吉珠单抗等靶向IL-23的药物已上市。其中强生公司的乌司奴单抗是第一款靶向IL-23的上市药物，在获批治疗中重度斑块状银屑病适应证后，不断扩大适应证范围。目前全球近90个国家或地区获批使用，自上市以来，累积超过200万患者接受乌司奴单抗治疗方案。2021年其全球销售额为91.34亿美元，包括美国市场59.38亿，其他市场31.96亿，距成为超级重磅炸弹仅一步之遥。
不过，随着乌司奴单抗专利保护期限临近，强生公司也将面对其仿制药的竞争。全球多个国家的企业开始布局乌司奴单抗注射液生物仿制药市场，包括韩国Celltrion、百奥泰生物制药股份、NeuClone、华东医药、江苏荃信生物医药等公司。据Moody分析师预计，潜在的仿制药将在2025年至2026年出现。
IL-17是一种重要的细胞炎症因子，主要由辅助性Th17分泌，参与炎症的诱导和介导。目前已上市的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、Brodalumab。其中诺华的司库奇尤单抗是第一款靶向IL-17的药物，临床试验证明其对于中重度斑块状银屑病和活动期关节病型银屑病有良好效果，特别对于TNF-α抑制剂不耐受或者疗效不佳的患者可以显著改善临床症状。目前已获批包括斑块状银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎等多个适应证，并成为诺华在自身免疫疾病领域的支柱产品。
2021年，司库奇尤单抗销售额为47.18亿美元。EvaluatePharma此前预测，司库奇尤单抗在2024年的全球销售额将突破55亿美元。
另外，三款IL-17抑制剂与乌司奴单抗头对头的临床试验比较均显示出更优的临床试验效果。由此，靶向IL-17的药物研发或成为银屑病治疗领域的新星。
银屑病被称为皮肤科“不死的癌症”，给患者造成较大的身体、经济和精神的损失，对于该病的认识和治疗一直是皮肤科学界研究的热点和难点。
目前虽然有多种药物获批治疗银屑病，但由于银屑病无法治愈，现有药物只能改善疾病症状，因此银屑病药物市场是一个非常有“钱景”的领域。根据Fortune Business Insights的最新报告，全球银屑病治疗市场预计将从2022年的约264亿美元增长到2029年的约472亿美元，预测期内年复合增长率将为8.7%。
不过不可忽视的是，银屑病药物虽然是一个巨大的市场，但竞争也较为激烈，在制药巨头扎堆的这一领域，后来者能否求存还需要接受严苛的考验。
【参考资料】
1.https://www.dermavant.com/u-s-fda-approves-our-novel-topical-treatment-for-adults-with-plaque-psoriasis/；
2.Global Psoriasis Atlas Annual Report. Year 2: April 2018 – March 2019；
3.Rønholt K, Iversen L. Old and New Biological Therapies for Psoriasis. Int J Mol Sci. 2017 Nov 1;18(11):2297. doi: 10.3390/ijms18112297. PMID: 29104241; PMCID: PMC5713267；
4.Nogueira M, Puig L, Torres T. JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs. 2020 Mar;80(4):341-352. doi: 10.1007/s40265-020-01261-8. PMID: 32020553.
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