国产创新药出海成功的几个要点

——专访埃格林医药李长青博士

近日，和黄医药索凡替尼以及君实生物特瑞普利单抗联合疗法在美国获批接连遇阻。此前，信达/礼来于今年2月宣布信迪利单抗“出海”闯关失败。除了百济神州泽布替尼以及传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑顺利“出海”，国产创新药在走向国际化之路上已经多次折戟。除了失望，大部分人更带有不少的疑虑。

那些在国内“众望所归”的明星国产创新药为何在“出海”闯关上连连遇阻？中国本土药企今后再探“出海”路，应该怎么走？此前那些“出海”或成功、或遇阻的勇敢药企在出海航途中获得的经验和教训有哪些？基于全球视角布局的创新路径，应该是什么样？

或许我们能从具有真正国际视角兼具丰富产业经验的资深产业人士的思考中获取些许启示。作为前FDA高级医学审评官、精鼎医药前亚太区高级副总裁，李长青博士不仅具有多年在FDA药品审评的经验，而且在全球范围内领导过数百项临床试验和30多个新药申报工作，能就全球新药开发、法规注册、临床策略和风险管理制定总体解决方案。作为具备国际药物监管视野的临床专家与顶级高管，李长青博士对当下国内的新药研发现状有着怎样的思考?动脉网与李长青博士进行了独家对话。

埃格林医药联合创始人兼首席医学官（CMO）李长青博士

个人简介：李长青毕业于西安交通大学医学院，在美国阿拉巴马伯明翰大学获得医院管理硕士和公共卫生博士学位，在芝加哥大学医学中心做过三年住院医师，获得美国医师执照及美国临床病理学专科医生认证。

李长青博士曾是美国食品药品监督管理局（FDA) 高级医学审评官，是中国大陆留学人员以医生身份进入FDA临床审评的第一人。他具有多年在FDA药品审评的经验，曾在多家跨国药企领导过新药的研发，并取得了较突出的业绩和业务盈利大幅度的增长。李长青博士曾负责国际国际CRO巨头精鼎医药在亚太地区的临床、法规、市场准入等咨询业务，并领导亚太地区7个国家/地区的法规团队，每年直接管理和参与数百个研发战略咨询项目，为中国大型药品生产研发公司制定全球研究计划并进入国际化市场，帮助国际公司的药品在中国获批并成功上市。

李博士有着多个领域的新药研发经验，在肿瘤、免疫治疗、抗炎、胃肠疾病、妇科疾病等领域，具有丰富的临床I 期 - IV 期的全球临床试验经验。他曾在全球范围内领导了数百项临床试验和30多个新药申报工作，能就全球新药开发、法规注册、临床策略和风险管理制定总体解决方案。此外，李长青博士在与全球药品监管机构（FDA、EMEA、MHRA、Health Canada、TGA、PMDA、DCGI和NMPA）的工作方面也有着丰富的经验。

以下为动脉网与李长青博士之间的对话实录：

（为便于读者顺畅阅读，动脉网在文字上做了不改变原意的编辑）

动脉网：关于中国创新药企“出海”的问题，近段时间受到行业的热切关注。国内药企在此件事情上也经历过一些挫折。关于仅以一个国家的临床数据就去进行FDA的申报这件事情，您怎么看？

李长青博士：我估计在某种程度上，一些药企受到了之前FDA传递出来的一些信息的误导。前期，FDA审批中心的一位主任数次在公开场合提到，美国的PD-1实在是太贵了。可能这些药企就理解为美国FDA或许在关于PD-1的审评审批上会对价格方面有竞争优势的药品上市批准展现出一定的监管弹性。但FDA的最终态度表明，这些药企确实在理解上出现了偏差，这或许是直接的原因。

动脉网：在过往中国药企“出海”闯关的过程中，美国FDA展现出来的，在药物审评审批上对于新药在解决临床未满足需求上的“创新”以及新药必须开展“全球多中心临床试验”的重视与严苛态度，对于当下想要实现全球化布局与发展的中国药企会有怎样的启示？

李长青博士：中国药企的项目若想实现出海，个人认为至少要考虑以下4点：

一是考虑伦理方面的问题。对于一项临床试验而言，当临床患者的治疗标准发生重大变化后，如果要让患者入组，需要向患者解释清楚目前的标准治疗方案已经更新的情况，也就是说，要在患者全部知情的情况下才能完成入组。

二是考虑当地的现时医学实践（current medical practice）。此前国内一些药企“出海”受挫的事例告诉我们，如果企业选择开发的药物所处市场领域的变化非常快，药企就不能想当然地认为，只要临床试验按照以前的试验设计成功，药物就一定会获批。这是因为，如果临床的标准治疗方案变了，审评审查的标准可能也会跟着变。药物临床试验的开展一定要考虑到当地的现时医疗实践，例如，采用同类最新新药进行头对头比较。

三是关于数据，药物开发的试验数据一定要真实完整。我们此前一些药企推进国产创新药“出海”虽然不存在数据作假的问题，但是早些年间，中国药企存在的一些数据作假现象，使得国外市场对于中国药企带有一定的怀疑和偏见。当前的中国药企和五、六年前的中国药企当然不可同日而语，但是国外市场对于过去中国药企持有的怀疑和偏见我们很难快速打破。因此我们必须保证开发药物试验数据的真实完整性。

四是对GxP（GCP, GMP, GLP etc)《药品开发质量管理规范》的依从性。

中国药企想要实现出海，首先要对相关的监管政策、法律法规十分熟悉。这样一来，才不会在药物的审评审评上出现大的失误或漏洞。其次，与监管部门的密切沟通对药企来讲至关重要。再者，临床申报策略是决定药品上市的关键因素。我们都知道，适应症越大的药物品种，相应的监管要求会越高。同样研发一款药物，如果是小适应症，那么获批的可能性会更大。最常见的是临床急需但没有类似的产品，在这样的情况下，III期临床试验中有明显疗效，且安全性没有大问题的新药，拥有FDA有条件批准上市的可能。但在药品研发申报的整个过程中，药企一定要和FDA进行充分的沟通和谈判以达成意见的一致。

动脉网：您刚刚谈到的有关标准治疗方案改变的问题。打个比方，是不是说，一家药企在刚开展临床试验的时候，以A药作为标准治疗方案对比；但如果在临床试验开展过程中，又一款优于A药的B药获批，意味这家药企须得重新开展临床试验，将B药作为标准治疗方案对比？

李长青博士：是的，这不仅是目前中国药物审批会面临的问题，也是国外药物审批会面临的问题。我之前在精鼎医药任职过很长的时间，在和CDE打交道的过程中发现，其实药企在I、Ⅱ期临床试验中选择什么样的对照不会有太多的争议，但做到Ⅲ期临床的时候需要尤其注意：目前开展的Ⅲ期临床试验是否在和市场上最新的新药做临床对照？即使是已经开展了Ⅲ期临床试验，在此期间如果相同领域有新药获批，那么最终开发的这款药物能不能通过审批，是会打个问号的。

不仅在中国是这样，在美国也是如此。在美国，药企在做完药物的Ⅱ期临床试验，进入Ⅲ期临床试验之前，一般会和美国FDA开一个会议。在这个会议中，药企需要和FDA讨论临床试验设计方案是否可行，其中就包括了标准治疗方案的对照问题。如果在Ⅲ期临床试验进行期间有同领域的其他新药获批，药企与FDA之间需要在临床实验开展之前达成一项共识协议，若后续发生任何情况直接按双方共识协议进行。

动脉网：您之前在精鼎医药任职过很长时间，在领导新药临床开发方面有着相当丰富的经验。从您的国际视角来看，目前中国药企在药物临床开发方面与欧美日这些国家相比，有多大的差距？这些差距主要是体现在哪些方面？

李长青博士：我认为差距不仅仅体现在临床开发方面。

首先还是在于文化和管理体系的差距。全球排名前列的跨国药企在全球各地区分部招聘的相关职员基本都是当地的人，他们会尽量做到将相关团队“本土化”。这样做的原因并不在于省钱，而是因为当地人对于本地风土人情会理解得更加深刻。

武田就是最好的例子。当年武田在进入美国市场的第一件事就是和外企开合资公司，以此为跳板深入了解美国市场。等到时机成熟，武田不再需要依靠合资公司就已经能够独当一面，因为他对于美国市场已经了解得非常充分。

但我们国家走出去的药企很少能够做到这样。即使部分药企已经在国外建立相关研发团队，但从人员类型来看，绝大部分还是中国人，外国人员占比很少，这样就导致很难与当地的市场进行深层次的交流。因此，中国药企在出海的“本地化”方面，其能力和意识还有待提高。

其次，在临床开发上，中国与欧美日这些国家差距大的地方在于药物临床开发的差异化选择。目前国内都在谈论新靶点，这些所谓的新靶点在国内来看是新靶点，但放到全球视野来看，可能就不是。同理，国内也谈全新机制，但是，靶点都不是全新靶点的情况下，何谈全新机制？

动脉网：具体来看，临床开发上存在哪些问题？

李长青博士：目前，国内有些药企设计的临床方案，基本都是“依葫芦画瓢”，将国外的临床方案“照搬照抄”，缺乏自主深入的思考。比如做完动物模型后对于临床前研究的数据分析不够充分，对药物上临床将要做什么适应症不够清楚；在如何选择临床治疗方案，对于做一线治疗，还是二、三线治疗这些问题考虑的不够深入，通常是看跑在前面的其他药企在临床设计上怎么做，自己就怎么做。这对于后期药物的开发有很严重的影响，很大一批药企或许会在这里折戟。这是目前国内很多药企普遍出现的问题，但还是很少有人意识到。

动脉网：虽然大家目前都在谈国产创新药“出海”，但“出海”这件事情并不容易。要想开发一款面向全球的新药，从立项开发、到IND申报，国际多中心临床试验的开展，以及注册上市等等都充斥着全球化标准。您能否跟我们讲讲其中的难点？

李长青博士：像我刚刚提到的，首先我觉得是临床试验的设计问题。其次，是如何验证靶点的问题。全新药的开发方式与Fast follow药物的开发方式完全不同。再者，要进行全球创新药的开发，每一步都是探索，前方充满未知，怎样才能做出有前瞻性的判断，最大化降低药物的开发风险？选择什么样的药物来进行开发？这都是全球创新药的开发难点。

以目前埃格林开发的治疗干性黄斑的药物EG-301为例，这是一个基于全新靶点研发的全新药物。该药物进行干性黄斑病变的治疗通路已经经过了20多年的验证，但是埃格林是全球首家将该药物机制推上临床研究的企业。首个上临床，意味着我们对于这款药物开发的关键环节缺乏了解。我主要归纳为4个方面的不确定性：

1、我们的科学证据链不清晰。如何治疗干性黄斑病变？视网膜有11个细胞，应该作用哪一个细胞？再具体些，作用到哪一个细胞里的细胞器？另外，药物在进入到细胞后，会受到哪些因素的影响？

2、首选适应症的问题。干性黄斑变性是一种病，但是病不等于适应症，比如治疗轻型高血压和治疗恶性高血压完全是两码事。那适应症应该怎么选？

3、因为这个药物没人做过，所以临床的主要参数我们不清楚。

4、临床申报策略应该如何做？和FDA讨论的时候，到底要讨论什么？其中有哪些问题和风险是需要与FDA沟通和协调的？

因此，我们可以看到，虽然大家都想做First in class，做全新药，但是这个过程的每一个环节都充满了风险与不确定性，在没有参照的情况下，如何建立起一套标准，完善解决每一个关键环节遇到的难题，这对于药企的综合能力要求非常高。但正因为这种高风险与不确定性，才使得全新药的成功拥有高回报。

对于埃格林，我们现在的解决方案非常明确。除了高精尖、拥有丰富科研与临床经验的研发团队外，我们还引入了量子计算、人工智能为我们的新药开发赋能，利用这些科学工具为我们降低药物开发的风险与不确定性。我们的三大AI技术平台——妙悟-Chem开发平台、妙悟-Bio开发平台、妙悟-Clin验证预测平台就是这样的工具。

“妙悟（In Sight）”平台扩大了我们的视野，增强了我们对知识深入理解的能力，为我们引入新的解决方案。可以这样说，利用量子计算、人工智能这些新技术、新工具、新方法可以帮助我们产生解决新问题的新思维，并从不同角度对问题进行广化、量化和深化，从而指导我们的新药研发，实现真正的IES，“Innovation（创新）”、“Efficiency（效率）”和“Sustainability（可持续性）”。

动脉网：在您看来，一项好的临床试验设计应该考虑到哪些维度和具体因素？其中最关键的点是什么？

李长青博士：在这个问题上，我们团队成员结合过往丰富的临床经验有自己的一个独特思考，叫做“golden triangle（黄金三角）”，意思就是说药物临床开发具体需要注意的三个方面。

首先是适应症的选择，这也是最关键的一点。刚刚我讲到了，疾病不等于适应症。在选择疾病之前，我们首先要明确，这是一个基因驱动型的疾病还是表型驱动型的疾病？在基因驱动型疾病中，基因对整个疾病的发展起决定性作用；表型驱动型疾病则更为复杂。如何去判断这两类疾病？这其中会面临很多的难点。

适应症的选择也是一样，要想选对药物的适应症，必须要对疾病的发生机制、药物对于机体的作用机制了解地非常透彻，才能选择正确的药物适应症。这个说起来容易，实际做起来相当难。

美国生物制药协会（BIO）最近做过一项调查，探究影响新药开发成功的200种因素。其中，适应症的选择在药物开发成功率中影响最大，一款新药最终开发成功与否有将近40%的概率与适应症选择有关。由此可见适应症的选择对于新药开发的重要性。

其次，是筛选疾病的生物标志物。一般来讲，临床Ⅱ期试验的成功率在25%左右，如果选对了生物标志物，那么Ⅱ期临床试验的成功率就会将近翻一番，达到50%。

另外一点，是病人的正确选择。这点实际上也是FDA非常强调的一点。看起来似乎比较简单，临床试验的开展也都会设置患者入组标准，但很多药企其实在这方面做的不好——往往是借鉴了国外相同类型药物的病人入组标准，而没有认真思考针对一款药物到底应该怎样进行病人的入组选择，因此常常会发生根据入组标准找不到符合标准的病人。

其他的具体问题可能还包括考虑整体的证据链，把所有证据链串在一起等等。药企在做临床试验的时候一定要考虑到临床前的证据链，考虑药品的CMC工艺是不是合适、统计方法是不是合适等。

动脉网：前FDA高级医学审评官的经历让您收获到什么？担任这一职位前后，对于新药开发的法规注册，您有什么不同的看法和体会？

李长青博士：单从对这一职位的中文表述来看，其实不能完全反映出我们过去在FDA的相关经历。监管这件事情包括的主要内容，我主要分为4块：

第一块是我们的知识体系。包括对于很多药物的背景了解、科学机理、作用机制，是否符合科学性，是否满足在政策和法规上的监管等。药物审批方面，很重要的一点在于First-in-Patient focused（患者受益优先），监管当局会根据临床患者的Benefit（受益）和（Risk）风险进行整体的评估，来决定一款药物最终是否获批。

第二块是监管工具体系。在药物开发的过程中，FDA会采取不同的监管工具来处理不同问题，例如公共教育、警告、监察、驳回、查封、诉讼等。

第三块是标准体系，就是说监管的具体要求，药物的CMC工艺会具体要求什么；临床前研究、临床试验会有什么标准和要求，药物在审评审批的过程中会面临哪些风险。FDA在监管方面有其专属的价值判断体系，在他的监管法规里其实都有所体现。一款创新药的开发理念，顺应监管部门的价值判断体系是很重要的。

第四块是方法论。FDA口头提到最多的“science based”、“risk based”以及其他的方法论。很多时候，我们只注意到了监管的严格性，而忽略了监管的灵活性。在推进药物研发上，了解当地监管的灵活性有多高非常重要。有时候，监管当局发表了一些言论或政策，很多人了解不到其中的深意，但我们是非常了解的。

我们在FDA积累的经验和方法论，实际上就是把以上4点结合起来，变成一个整体的工具包。需要的时候，我们可以从这个工具包拿出合适的工具来用。

动脉网：埃格林医药是一家什么样的公司？团队具有怎样的特质？

李长青博士：埃格林医药是一家以AI/量子计算驱动、聚焦临床阶段的国际化创新药企。在新药开发方面，我们积极利用新方法和新工具——利用量子计算以及人工智能的能力将实验室的研究快速转为临床研究，从而跳过药物开发的“死亡之谷”；同时，结合核心成员在FDA药物监管审批方面长期任职积累的经验以及对新药开发的独特理解，形成核心的竞争力。

我们团队的特质，也是我刚刚所提到的，团队在药物临床开发方面的三点关键能力——“Innovation”，做颠覆式的创新；“Efficiency”，保证临床试验高效进行；“Sustainability”，保证研发管线的可持续性。

埃格林医药（Evergreen Therapeutics）由多位FDA前资深审评官员和十余位前跨国药企高管创立，专注于有着迫切临床需求的治疗药物的研发，侧重于创新药物的临床研究、开发和商业化，2020年已经获得了三项美国FDA的临床试验批文。2021年4月，埃格林医药完成了一亿人民币的A轮融资。2021年获得FDA Ⅲ期临床批复，2022年获得FDAⅡ期临床批复。目前，埃格林正在同时开发10项候选药物，其中5个新药研发项目已处于Ⅰ期至Ⅲ期临床试验阶段。

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