刘少稳教授专访：关注房颤患者卒中预防，规范抗凝平衡出血与缺血风险不容忽视！

首先，房颤是一种最常见的持续性心律失常，在老年人群中最常见。随着年龄增大，房颤患病率越来越高，目前房颤人群的中位数年龄大约在76-77岁。有基础心脏病的患者也属于房颤的易感人群。例如，以前瓣膜病合并房颤的患者非常多，但随着预防及生活水平的提高，瓣膜病的患病率明显下降。现在的房颤人群中多数患者为年龄大且伴有高血压。高血压是最常见的慢性疾病，成人中约1/3患有高血压，在60岁以上的老年人中，可能接近一半有高血压。患有高血压、年龄大的患者占房颤人群的近80%。对于高血压患者来说，如果管理好血压，就能够减少新发房颤；即使已经患有房颤，管理好血压，也能够减少与房颤相关的不良事件。因此，对于高血压的管理非常重要。

除高血压这种最常见的诱因或合并疾病以外，一些其他疾病也会影响房颤发生，例如肥胖、动脉粥样硬化、酗酒、不规律运动等。有很多研究提示，与同龄人相比，肥胖人群房颤发生率高，房颤相关事件发生率也较高。如果能够积极控制体重，例如有效地控制体重下降10%或者15%以上，可降低房颤事件发生率，提高房颤治疗的有效性。有研究显示，肥胖患者体重持续下降10%以上，导管消融治疗的有效性可提高30%。因此，生活方式干预非常重要。另外，戒酒也可减少房颤的发生率，即使已有房颤，也可减少事件率。规律运动也能够减少房颤的发生率，但是规律运动要有限度，过度运动可能会增加房颤发生率。例如，相较于普通人，运动员的心律失常发生率明显较高。因此，不主张中老年人进行40公里以上的马拉松等高强度运动。约5~10公里、每周2~3次的运动，对多数患者来说是合理的。

房颤的管理是多方面的，通过控制体重、限制饮酒、合理运动，以及合并高血压患者的综合管理，能够减少房颤的发生率，即使已有房颤也可减少事件率。

另外，糖尿病的合理管理也可预防、减少房颤发生。糖尿病多与肥胖相伴，管理好体重，可减少糖尿病的发生，进而减少房颤发生。即使患有房颤，如果管理好血糖，患者的事件发生率也会减少。因此，自2016年以后，我们的指南大都推荐房颤的综合管理，生活方式的干预或合并症的治疗非常重要。合并症管理（高血压、糖尿病等）、生活方式干预（体重管理、限制吸烟和饮酒、适量运动等），都是房颤的预防和治疗中非常重要的一部分。

抗凝是房颤治疗非常有效的一个方法。和同龄普通人群相比，房颤患者的卒中风险会增加 5~7倍，并且与房颤相关的卒中致残率、致死率以及复发率更高：约40%的患者可能会致残，严重影响工作和生活；另外，与房颤相关的卒中患者，一个月死亡率可达25%，一年死亡率可达50%。因此，房颤是内科心脏重症中最严重的疾病之一。急性心肌梗死虽然是一种危及生命的疾病，但目前在三甲医院等大型医院中，急性心肌梗死的死亡率约为5%甚至更低。当然，如果救治不及时，急性心肌梗死患者早期死亡风险较高；因此，对于急性心梗来说，一旦发生胸痛，及早救治，可能够明显减少其死亡率。

房颤患者发生卒中一旦致残、致死，对个人、家庭、社会的影响非常大。抗凝治疗有助于降低房颤患者的卒中风险。在过去的30年中，抗凝治疗进步飞速。在上个世纪90年代，房颤口服抗凝药物主要为华法林。华法林是通过干扰与维生素K相关的几种凝血因子来起到抗凝作用，主要为凝血因子II、VII、IX和X。但由于维生素k在食物中含量较多，很多药物也会影响维生素k的代谢，因此，在应用华法林时，需要经常测量国际标准化比值（INR），并且饮食要规律。中国人群应用华法林存在挑战。中国饮食文化是我们生活非常重要的一部分，美食种类众多，不同的饮食结构都可能会影响华法林的使用效果。西方国家和地区，饮食种类变化不大，因此在应用抗凝药物时，比如华法林，INR波动不大。例如，一例美国的老年女性患者，应用抗凝药物十几年，INR一直非常稳定。到中国旅游后，患者发现身上有淤斑，之后测得INR为11（理想状态应在2-3之间）。患者所用药物种类及剂量并未改变，仅仅饮食发生改变后，INR波动巨大。因此，饮食对抗凝效果的影响是非常大的。2009年开始，非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOAC，也被称为新型口服抗凝药物）逐渐进入临床，该药主要针对凝血因子Ⅹa和凝血酶Ⅱa。此类药物都有一个共同的特点，治疗窗比较宽，不需要经常监测INR，较华法林更加安全、有效。

出血风险一直是应用抗凝药物时需要考虑的一种最重要影响因素。相较于华法林，应用NOAC以后的出血事件及风险减少较多，最重要的是减少了颅内出血及致命性出血事件。某些文献报道中提到，NOAC的消化道出血事件略高于华法林，但这些文献报道主要基于西方人群。在中国房颤人群中，亚组分析显示，NOAC的消化道出血事件与华法林相比不增加。另外，应用NOAC后出现的消化道出血、颅内出血的严重程度，也较华法林和阿司匹林等药物相比更低。因此，我们主张，不要在提到抗凝治疗是“双刃剑”时过多地强调其负面影响，不要将一种抗凝药物的不利方面全都同步到其他的抗凝药物上。相对来说，NOAC更安全有效。当然，应用NOAC并非没有风险，我们还是需要选择合适的人群，并进行积极治疗。

我们在上海某些社区进行过很多年的随访。在3个居民区、60 岁以上的4万人口筛查中，2015年发现了800余例房颤患者。在这800例房颤患者当中，进行抗凝治疗的只有5.9%。之后在不进行抗凝原因的调查问卷中，25%的患者不知道自己患有房颤，提示经常体检或测量脉搏的重要性；还有35%的患者明确自己患有房颤，但并未出现难以忍受的不适，因而不到医院就诊；其余患者到医院就诊时，医生建议进行抗凝治疗，因担心出血等事件，或医师未强调抗凝治疗的获益和风险比，并未接受抗凝治疗。因此，在房颤的综合管理中，这几个层面都非常重要。患者自我预防、早诊早治，确诊房颤后即使没有症状也需要到医院进行治疗；另外，需要抗凝时，要积极进行抗凝治疗，要合理管控出血的危险因素，不要过度担心。

HAS-BLED评分是评估出血风险的重要评分。对于HAS-BLED评分＞3分的患者，纠正了可逆的危险因素，例如未控制好血压，联用抗血小板药物、酗酒等，仍应积极抗凝，在这种情况下患者可能获益更多。我们在调查研究中对一组包括600例房颤患者签订知情同意书后随访5年，其中60%的患者没有症状。到2020年时，数据并不理想，其中200例患者死亡。这也说明房颤需要积极进行治疗。

前面已经提到了药物治疗方面的一些进展，其中NOAC，即现有的Ⅹa因子和Ⅱa因子抑制剂，在国内已经有部分药物上市，包括Ⅱa因子抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和艾多沙班。其安全性和有效性较好，并且此类药物用药方便，受食物及其他药物的影响小，只要规范治疗，患者能够获益。

另外，在其他治疗手段方面也有一些探索，例如左心耳封堵。左心耳封堵发展到今天已经有20年，其主要的目标人群是血栓风险较高且不适合抗凝的房颤患者。如果使用得当，此类患者部分能够获益。在人群中，适合左心耳封堵的目标患者并不多，而且从循证医学证据方面来说，其推荐等级为Ⅱb，因此需要筛选出合适的患者并用对合理的方法才可能获益。

最近几年另外一个领域也备受关注，即心脏的节律控制。2020年《新英格兰医学杂志》发表的EAST-AFNET 4研究是一项全球多中心、随机对照研究。该研究将近2800例新诊断的房颤患者随机分为两组，一组接受传统治疗，一组接受早期节律控制。传统治疗是先进行心室率控制，若仍有症状再进行节律控制。早期节律控制是从随机后即开始节律控制，包括用抗心律失常药物或导管消融。两组之间抗凝率相似，均在90%左右。随访5年发现，早期节律控制组的血栓发生风险较对照组少35%，两组在复合终点事件方面也存在区别。去年研究者进行了亚组分析，以期明确早期节律控制组不良事件减少的原因。研究者确定了与事件相关的14个可能的潜在因素，中位随访5.1年。分析发现，在1年时，如果患者是窦性心律就能解释其在5年时的心血管事件下降81%、心血管死亡下降84%、卒中风险下降85%。因此，这也证明早期节律控制是很重要的。

虽然指南并不建议以能够减少卒中为目的进行节律控制。但现实数据显示，进行导管消融，如房颤不复发，确实能够减少卒中发生率。例如在一组75 岁以上老年房颤患者中全部植入起搏器，进行抗凝治疗。导管消融后，房颤没有复发，即可停用抗凝药物。随访5年发现，与对照组有房颤的患者（16%）相比，导管消融组患者卒中的风险为3%。前面也提到，与无房颤人群相比，房颤人群卒中风险增加5倍以上。房颤导管消融治疗有效，卒中风险也能够减少5倍。因此，如果能真正减少房颤复发，血栓也可明显减少；即使部分减少，例如刚才提到的应用抗心律失常药物进行早期节律控制有效性有限，也可减少血栓风险。近年来，导管消融技术在不断进步，有效性不断提高。例如，10年前没有压力导管时，阵发性房颤消融一年有效率为66%，随后压力导管的应用一年的有效率为80%，应用压力导管进行量化消融时代的一年有效率为90%。因此，多数（约90%）的患者可能不需要抗凝。导管消融后，真正需要抗凝的患者可能是既往有卒中史、CHA₂DS₂-VASc评分3-4分以上的高危患者；其他CHA₂DS₂-VASc评分2分的患者可能加强随访，应用可穿戴设备（便捷、监测房颤准确性高），也可能不再需要因为担心房颤复发而一直服用抗凝药物，可使患者获益更多。

抗凝治疗发展已近百年，从早期的普通肝素，到华法林、低分子肝素，到现在的NOAC。但这些药物在抑制血管内血栓形成的同时，对血管壁血栓形成也有影响。血管壁血栓的形成是止血最重要的机制，如果此机制受到影响，例如服用抗凝药物时如发生出血事件，则出血量和时间都会有所增加。

Ⅺa因子抑制剂是一种非常独特的药物，此类药物能够抑制血管内血栓形成，但对血管壁血栓形成的影响很小。人群中，由于遗传因素导致Ⅺa因子水平低的这部分人群静脉血栓或卒中的发生率明显较低。

近几年由于药物领域的进步和发展迅速，十余种Ⅺa因子拮抗剂已进入研究阶段，包括化学药物、大分子药物、单抗等。其中单抗类药物打一针管一个月，可降低Ⅺa因子水平，血栓的风险就会随之减少。众多不同的技术都在同步研究探索中，多种新型抗凝药物也将面世，大多数Ⅺa因子拮抗剂的2期临床研究已结束。

去年，PACIFIC-AF研究的2期临床研究已经结束。该研究入选了有卒中高危险因素的房颤患者，并将750例患者随机分成三组，一组使用阿哌沙班，另外两组分别使用Ⅺa因子抑制剂的两种剂量，主要进行安全性比较。随访3个月发现，两种剂量Ⅺa因子抑制剂与阿哌沙班相比，房颤患者临床相关的大出血或ISTH大出血能够下降约2/3。该结果非常振奋人心。如果大面积的3期临床研究能够复制这样的结果，必定让房颤患者获益更多。目前，我们医院参与的该研究的两项3期临床研究已经启动。

另外，也有研究在根据现在指南推荐的不适合用抗凝药物的患者中，将Ⅺa因子抑制剂和安慰剂相比，观察其治疗的获益风险比，评估Ⅺa因子抑制剂是否能让这类人群获益，期望把房颤抗凝的适应证人群扩大，让更多的房颤患者获益。随着这些新型药物的出现，希望更多的患者能够从中获益。