陈桢玥教授专访：血脂领域新进展及ASCVD血脂规范化管理变迁

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目前，中国血脂异常情况存在一高三低。例如高患病率，特别是在儿童、青少年中也呈现这样的趋势，这是我们非常忧虑的。血脂异常程度增加，患病率增加，且呈现出年轻化的态势。现在儿童和青少年血脂异常检出阳性率达20%~28%，如果不积极管理，未来可能是ASCVD的“潜力股”，加重医疗负担。另外，已经确诊的ASCVD人群中极高危、超高危患者的治疗率和达标率均低。尤其在LDL-C目标值越刷越低的情况下，患者血脂达标率非常低。最新的一组数据显示，极高危、超高危的人群达标率可能只有6.8%。如果不进行管理，该人群未来事件复发风险非常高。

因此，血脂领域整体趋势并不理想，患病率增加，患病程度加重，且趋于年轻化。在这种情况下，新版指南的推出是希望通过全生命周期的管理，从儿童到青少年到老年，我们统统一把抓，不仅要抓二级预防，也要管理好一级预防人群。

血脂领域每年都有很多新的研究，实际上指南的更新离不开这些循证证据的推出。《中国血脂管理指南（2023年）》当中非常重要的一项更新就是，超高危人群LDL-C目标值要达到「1450」，即LDL-C要达到1.4mmol/L，且降低至基线的50%。「1450」的目标值的制定实际上与近年来发布的相关研究有关。从1.8 mmol/L降到1.4mmol/L，这样一个目标值的刷新，其依据主要来自于既往他汀的荟萃分析。IMPROVE-IT研究是他汀加依折麦布的相关研究。同时，PCSK9单抗的两项关键研究FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究，正是在他汀的基础上进一步降低LDL-C 50%以上显示仍然能够获得心血管获益；绝对值均降至55mg/dL（1.4mmol/L）以下。这些证据推动了「1450」目标值的推出。

近些年来，影像学的替代终点研究也备受关注。降低LDL-C能够获得心血管获益这一观点非常明确，但是其中缺少了一个环节，即通过怎样的病理生理机制使患者获益。尽管众所周知LDL-C降低可以稳定和逆转斑块，但是需要循证证据。因此，近些年来，GLAGOV研究、光学相干断层扫描技术（OCT）的回顾性分析、PACMAN-AMI研究、YELLOW III研究、HUYGENS研究，都是在他汀的基础上加用PCSK9单抗进一步降低LDL-C水平的同时，可观察到斑块的稳定和逆转，以及不稳定斑块性状的改善。这些研究实际上补充了完整的证据链：通过LDL-C的降低来稳定和逆转斑块，最终导致事件发生率降低。

在LDL-C越刷越低的当下，大家也提出了一些质疑：降得这么低是否安全？安全性可能包括两方面：第一，治疗策略中所选药物长时间使用是否安全？第二，LDL-C降到这么低的水平并长时间维持，是否会出现其他的不良反应？最近发表的FOURIER-OLE研究是在 FOURIER研究基础上进一步进行的PCSK9单抗相关的延伸研究。在前期中位随访2. 2年的FOURIER研究终止之后，后期原安慰剂组也转用PCSK9单抗，继续观察5年（整体中位数随访时间7.1年，最长8.4年）。在长期的中位随访过程当中，LDL-C维持在30mg/dL（0.8mmol/L）左右时，并没有看到不良反应的增加，包括大家关心肿瘤、新发糖尿病、认知功能障碍、白内障等。早用PCSK9单抗2. 2年的这一组较晚用2.2年的原安慰剂组，心血管死亡风险进一步降低23%；且在整个过程中，使用PCSK9单抗并未看到抗药抗体的出现，即并未观察到用至一定程度其疗效衰减。因此，该研究回答了我们前面提出的问题。现在指南推荐LDL-C低一些好一些，特别是对于极高危、超高危人群要长期维持在低水平，这样一种治疗方案，目前在该研究8.4年的随访当中是安全的。同时，在强化降脂的过程当中，可能很多患者要用到PCSK9单抗。该药物在长达8年的治疗过程当中，至少没有看到不良反应的增加。

另外，今年发布的《中国血脂管理指南（2023年）》，仍然坚持起始应用中等强度他汀治疗。在欧美大推高剂量他汀、最大耐受剂量他汀的同时，中国人群仍然坚持推荐中等强度他汀治疗，是有其循证基础的。他汀对于中国人群并不十分友好，同等剂量情况下，中国人群转氨酶和肌酸激酶的升高是欧美人群的10倍甚至10余倍。中国人群的大剂量他汀研究均为阴性结果，并没有证据证实大剂量他汀较中等强度他汀，有进一步获益。并且，他汀治疗存在天花板效应：他汀剂量翻倍，LDL-C水平仅进一步降低6%。DYSIS-China 研究也未发现6%的额外降幅能够提高达标率，并且他汀的不良反应随使用剂量增加而增加。基于此，不仅是中国指南，欧美指南也不推荐东亚人群使用大剂量他汀，仍建议中等强度他汀起始治疗。

RACING研究是在韩国人群中进行的一项研究。目前常用的两种治疗策略包括大剂量他汀以及中等强度他汀加用胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布。该研究将中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀相比较，是一项非劣效的研究，即两组患者的临床获益相当。但在达标率、安全性和耐受性方面，中等强度他汀联合依折麦布要优于高强度他汀。该研究对中国临床诊疗有一定借鉴意义，提供了非常重要的证据。

在REDUCE-IT研究中，鱼油达到了它的“高光时刻”：在他汀治疗的背景下加用icosapent ethyl（IPE），可进一步降低心血管风险25%。该研究不仅仅是通过甘油三酯（TG）降低使患者有心血管获益，更重要的是通过提高二十碳五烯酸（EPA）水平、抗炎、抗栓等多靶点效应，来达到最终巨大的临床获益。

现在也强调针对残余风险的管理，例如脂蛋白(a) [Lp(a)]。既往没有特异性针对Lp(a)降低的药物。现在的一种新型药物反义寡核苷酸，主要针对Lp(a)中的载脂蛋白a [Apo(a)]进行设计。其相关临床研究正在进行当中，预计2025年可能会发布研究的最终结果。如果该研究结果为阳性，Lp(a)可能会成为下一个能够使心血管获益的干预靶标。我们也非常期待这种新药以及它的临床研究结果。

另外，很值得期待的是一年两针的降胆固醇的药物。目前在海南及大湾区等地已经开始使用一年两针的PCSK9抑制剂。该药物可以大大提高便利性，可以让患者更便利地及时治疗，提高患者依从性。因此，该制剂也非常值得期待，在整个大陆地区上市也指日可待。

综上，每年在血脂领域中都有很多的新药和新的循证推出，推动了血脂管理指南的更新。

首先，我们今年发布的血脂指南题目发生了改变，由《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》更改为《中国血脂管理指南（2023年）》。其一，去掉了“成人”。之所以去掉“成人”，是因为儿童和青少年的发病率增加，如果忽略这一人群，未来后果可能不堪设想。因此，新版指南强调从儿童到老年的全生命周期的血脂管理。其二，将“血脂异常防治”改为“血脂管理”。血脂是否异常需要根据不同的临床情况判断，患者的临床情况各不相同，需要对患者进行危险分层才能明确其相对应的LDL-C等指标的目标值是多少。因此，血脂是否异常是因人而异的。但总体来讲，所有人群都需要进行血脂管理，即便是血脂水平正常或者按照危险分层已经达标的患者，也需要进行长期管理。因此，从新指南题目上就能体现出血脂管理理念的变迁。

第二，既往我们血脂管理的口号一直在喊“早一些好一些、低一些好一些、久一些好一些”，根据新版指南，现在也要求“稳一些好一些”。新版指南当中提到要坚持达标，这与2016 版指南中坚持使用他汀等降胆固醇药物在程度上存在差异。2016版指南只强调坚持用药，对于是否达标并不作要求。新版指南强调坚持达标，希望大家不仅要用药，并且要用到位，控制达标，以期使患者获益最大化。

第三，在坚持他汀类药物起始中等强度治疗之外，新版指南还提出联合治疗是趋势。现在的各项指标目标值要求越来越严格，并且不同种类、不同机制药物之间的联合应用安全有效。实际上整个慢病领域都向联合治疗的方向发展，因此，新版指南提出联合治疗是趋势。

第四，筛查方面，新版指南在2016版指南筛查人群基础上进行了一定更新，筛查频率更高。血脂异常和ASCVD人群逐步趋于年轻化，如果忽略不进行筛查，很难早诊早治。对于儿童和青少年，我们建议中小学应将筛查纳入到常规体检，以便整个人群的筛查。特别是患者直系亲属有心肌梗死、脑梗死、冠心病等疾病，自身有黄色瘤、跟腱增厚等一些特殊的重点人群，更要进行筛查。

总而言之，血脂领域是向着更为严格的管理趋势变迁，我们要将管理人群扩大，管理到位，并管理好。

新版指南更新的亮点非常多。

首先，在血脂检测当中，着重强调Lp(a)。既往Lp(a)仅作为作为一种标志物，其水平越高，冠心病风险越高。但随着近几年PCSK9单抗的相关研究的临床亚组分析发现，将高Lp(a)水平人群的Lp(a)降低，即使降幅不大（只降低23%~30%），也可使该人群有独立于LDL-C的获益。这也是在临床研究当中，Lp(a)降低能够获益的最初证据。仅有亚组分析证据并不充分，希望有临床随机对照研究（RCT）的阳性结果支持。值得期待的是Lp(a)的RCT阳性结果将在 2025 年公布。在此之前，大家面临很多关于Lp(a)临床处理的问题，要对Lp(a)有充分地认识，包括其结构、危害，以及目前在没有一种针对Lp(a)治疗的特效药的情况下，我们应该如何处理Lp(a)高的人群。因此，新版指南对于Lp(a)从这个检测到后续管理都进行了介绍。

第二，新版指南再次明确将LDL-C作为首要干预靶标，同时非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）作为次要干预靶标。另外，还强调了一些特殊人群，例如糖尿病、代谢综合征、高TG、慢性肾脏病（CKD）、LDL-C极低、有心血管风险的人群，可将非HDL-C作为干预靶标。在这些人群当中，如果只关注LDL-C，其致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒水平就会被忽略，因此，还需要关注非HDL-C。另外，新版指南还明确指出LDL-C、非HDL-C作为干预靶标或者管理参数。干预靶标区别于管理指标，二者不可混淆。管理指标主要是包括TG、Lp(a)等，尚未达到干预靶标，但升高会带来心血管风险。新版指南中也介绍了当这些指标升高该如何处理。例如TG升高意味着心血管风险可能增加，此时不仅仅要评估患者其他的危险因素，同时要对他汀等降胆固醇管理之后TG仍高的人群进行残余风险的管理。

第三，新版指南中PCSK9抑制剂的地位有所提高。既往PCSK9抑制剂作为一种三线联合的药物。新版指南在一些特殊人群中将PCSK9抑制剂提升到二线联合。指南明确指出，如果患者为超高危人群，且基线LDL-C较高，预估他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能达标，可以及时联合PCSK9抑制剂，以使这部分基线风险高的人群能够尽早降低LDC-C，尽快稳定斑块，减少事件复发。这项更新带领我们往前跨越了一大步，即对于这种基线风险高的人群，趋向于更加积极的管理和治疗。

第四，新版指南中还增添了许多大家临床关心的特殊人群。例如，糖尿病、家族性高胆固醇血症、妊娠等人群，针对大家在临床处理上面会碰到的一些问题，新版指南当中给出了一些建议。例如妊娠人群，很少有药物在该人群中进行临床试验，循证证据缺乏导致大家面临此类患者时很难处理。新版指南根据既往循证证据以及药物的理化特性进行推荐，使大家能够有据可循。

第五，新版指南给出药物联合应用列表。与欧美指南中联合用药的列表不同的是，中国指南中列表更为详尽、丰富和实用，不仅包含了降胆固醇药物的联合应用，同时还包含高甘油三酯血症的药物联合应用，以及介绍在什么情况下可以联合应用，获益如何，在监测不良反应方面需要关注的要点，联合用药后相关指标降幅是多少，可供大家参考。

第六，新版指南是中国专家经过两年半的时间凝聚了很多心血、纳入了最新的循证证据的结晶，是非常科学且严谨的。其中非常可圈可点的是首次把颈动脉斑块写进指南。2016版指南对于颈动脉斑块是“绕着走的”。在颈动脉斑块方面，特别是狭窄小于50% 的人群，循证证据较少。那么新版指南为什么将颈动脉斑块作为一种ASCVD风险增强因子？对于余生风险评估后仍是中危的人群，可能年纪较轻（＜55岁），如果存在颈动脉斑块，说明致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒已经进入到内皮下，开始发生动脉粥样硬化。此时若不进行降胆固醇管理，病变可能会继续进展。因此对于看似风险较低的人群，特别是有显著斑块的人群，也要进行管理。新版指南向着更为严格的方向去走，但是不要盲目，不要过度治疗。存在多重（两个或以上）风险增强因子时，即使是中危人群治疗时也不要犹豫，及时启动他汀治疗。

面对目前的挑战，我们要从源头抓起，早期进行筛查，以期早诊、早治、早达标。实际上，如果没有抓住机会早期筛查，很难进行下一步工作。因此，早筛、早诊、早治，尽可能提高达标率，是我们心血管医生需要努力的方向。

在此过程当中，需要医患以及社会层面共同的努力，加强医生的继续教育，提升对于血脂的关注程度，特别在一些诊疗过程当中要适时调整方案。新版指南中对达标提出了时间切点的要求，提到治疗1~3个月后就要检查患者是否达标。另外，要加强针对患者的宣教科普工作，让患者充分了解到疾病的危害，提高患者依从性。患者主动求医、主动筛查、后续主动服药等依从性提高，才能够更好地降低心血管事件风险。

同时，政策、社会层面的支持也是非常重要的。拥有良好的大环境，不要将血脂异常服药当做“天大的事”而讳疾忌医，不受不实科普的影响。因此，我们临床医生要共同努力，良心科普、绿色科普，向患者传递正确信息，让患者能够知己知彼，不恐慌，能够及早、良好地接受治疗，最终希望患者能够获益。