刘少稳教授专访：着眼患者获益，探索抗凝新策略

刘少稳教授：

房颤可增加体循环动脉栓塞风险，且致残率、致死率较高。事件发生30天内致残率为40%，致死率为25%¹。更重要且带来严重后果的是房颤相关缺血性卒中早期复发风险增加¹。综上，抗凝治疗为房颤治疗的核心，是房颤患者卒中预防的基石。

有效的抗凝治疗可预防房颤相关的卒中。早期荟萃研究表明，华法林可使非瓣膜性房颤患者发生脑卒中的风险下降64%，全因死亡风险下降26%¹。对于房颤这种慢性病来说，抗凝治疗降低64%的卒中风险，这一幅度是非常显著且切实为患者带来获益的。

此外，在房颤的诊疗进展方面：与早期CHADS2评分相比，目前使用的CHA2DS2-VASc评分可筛选出低危的、不需要抗凝治疗的房颤患者，从而识别出真正能够从抗凝治疗获益的患者，帮助患者降低卒中风险及出血风险。

总体而言，抗凝治疗可降低卒中及其他血栓栓塞发生风险，使房颤患者明显获益。但当前我国房颤患者的抗凝治疗现状仍亟需完善，尤其对于基层患者来说，更需普及抗凝理念。2015年对上海农村居民的调查²发现，接受华法林抗凝治疗人群仅为5.9%，这与知晓率、就诊率较低等因素相关。长期随访5.5年后，发现抗凝治疗率有所上升，但整体死亡率仍然较高（数据尚未公开发表）。尽快普及抗凝理念，才可使患者更多获益。

刘少稳教授：

华法林为多靶点作用的抗凝经典老药，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用，预防血栓栓塞作用确切。临床研究证实，抗凝强度为国际标准化比值（INR）2.0-3.0时，华法林可有效预防房颤脑卒中事件，且并不明显增加出血风险。如INR<2.0，出血并发症少，但脑卒中预防作用会显著减弱；如INR>4.0，出血并发症显著增多¹。由于华法林为维生素K拮抗剂，因此维生素K摄入量对华法林治疗效果影响较大。饮食中维生素K的摄入是长期服用华法林患者治疗效果的主要影响因素之一，部分绿叶蔬菜如菠菜、大头菜等，维生素K含量较高，可能减弱药物作用，生姜、大蒜、辣椒等，则可能增强华法林疗效³。此外，华法林还可能与部分药物发生相互作用。

西方餐饮文化较为单一，使用华法林INR相对更为稳定，安全性更高、疗效更好。与之相比，中国饮食文化复杂，极易使INR发生波动，因此服用华法林时面临更大挑战，患者需较频繁监测INR³。如某西方患者长期服用华法林，INR稳定。在中国旅游时由于饮食发生改变，虽然用药剂量稳定，但抗凝强度发生波动，体表出现瘀斑，测量发现INR大幅度上涨，达11.4。也有研究表明，遗传基因导致中国人群对华法林耐受性相对较差⁴。

与华法林相比，新型口服抗凝药即非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）更适用于亚洲人群。目前，NOAC包括Ⅹa因子抑制剂和Ⅱa因子抑制剂，如达比加群通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班通过抑制凝血因子Xa发挥抗凝作用。由于NOAC作用于凝血瀑布的单一靶点，因此抗凝效果更为可控，治疗窗口较宽，且与食物、药物相互作用较少。

RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE TIMI-48为房颤患者应用NOAC进行卒中预防的4个大规模临床研究。一篇针对这些研究的Meta分析⁵评估发现，这4项研究一致证实NOAC预防卒中/全身性栓塞非劣效于华法林，并且可降低全因死亡率及颅内出血风险。其亚组分析均提示，与华法林相比，亚洲房颤患者接受NOAC抗凝治疗获益显著优于非亚洲房颤患者，安全性更佳。来自我国的真实世界研究也得出了类似结论。一项大规模回顾性队列研究⁶纳入我国台湾地区国民健康保险研究数据库中99910例非瓣膜性房颤患者数据，研究结果显示，非瓣膜性房颤患者应用NOAC较华法林缺血性卒中、全因死亡率、颅内出血等风险更低。另外，ETNA-AF台湾地区亚组分析⁷显示，NOAC在房颤患者中安全有效。综上所述，NOAC更适用于亚洲、中国房颤患者。

刘少稳教授：

艾多沙班为Xa因子拮抗剂，针对亚洲，尤其是老年人群的研究相对较多。

艾多沙班Ⅲ期研究ENGAGE AF-TIMI48研究⁸旨在比较艾多沙班与华法林用于房颤患者的疗效。该研究样本量大，共纳入21105例CHADS2≥2分的房颤患者，以1∶1∶1的比例随机分配至高剂量艾多沙班组（60mg/d）（HDER）、低剂量艾多沙班组（30mg/d）（LDER）或华法林组，在使用过程中可根据患者情况降低剂量。研究结果提示，HDER组预防卒中及栓塞不劣于华法林，同时艾多沙班较华法林显著降低大出血风险，安全性较高。

ENGAGE AF-TIMI 48东亚亚组分析⁹共纳入1943例东亚房颤患者。研究结果证实，60mg/d艾多沙班较华法林可降低东亚房颤患者全因死亡率达37%（HR:0.63,95%CI:0.40-0.98,P=0.04）。全因死亡率作为衡量药物疗效的硬终点，与药物有效性及安全性均具有相关性。该亚组分析的研究结果为艾多沙班在东亚房颤患者的临床应用提供了强有力的循证支持。

对于患者来说，艾多沙班每日服用一次即可，患者依从性更高。艾多沙班原研药物价格相对较高，与之相比，目前我国通过一致性评价的仿制药物（艾信安^®）与原研药物疗效无显著差异，且价格相对便宜，更易满足患者需求。

刘少稳教授：

艾多沙班为Xa因子拮抗剂，虽相较其他NOAC问世较晚，但目前也已有较为充分的研究证据。

ELDERCARE–AF研究¹⁰为一项多中心、安慰剂对照、随机双盲的Ⅲ期临床研究，纳入年龄≥80岁，不满足NOAC标准服用条件的房颤患者。具体包括肌酐清除率<30 mL/min、体重≤45 kg（低体重）、重要器官出血史、持续使用非甾体抗炎药或同时使用抗血小板药物的患者。研究共纳入来自日本164家医院的984例患者，按1:1的比例随机分配到艾多沙班组（15mg qd）或安慰剂组。研究结果显示，在≥80岁的日本房颤患者中，艾多沙班15mg qd预防卒中或全身性栓塞效果优于安慰剂，同时并不显著增加出血风险。

关于艾多沙班所致出血风险，我们在与研究作者交流期间发现，由于研究人群年龄偏大，可能合并多种疾病，因此多数患者采取联合用药的治疗方式。已有证据表明，使用抗凝药物同时使用抗血小板药物，可能导致出血风险增加¹。而本研究共纳入53.7%（529/984）联合抗血小板药物的患者，其中艾多沙班组80-84岁、85-89岁、≥90岁患者中分别有57.8%（100/173）、60%（114/190）、35.7%（46/129）的患者联合应用抗血小板药物，总体占比较高，这可能导致研究结果中艾多沙班组出血风险增加。

Global ETNA-AF ¹¹真实世界研究整合了来自欧洲、日本和其他亚洲国家的前瞻性、观察性、非介入性区域研究，共纳入26823例患者。研究结果提示，在基线特征包括缺血性卒中病史、心力衰竭病史等房颤患者中，艾多沙班安全有效，卒中、颅内出血等主要出血事件发生率较低。

2023年ACC公布的ENGAGE-AF-TIMI 48随机化分析¹²显示，在2406例≥80岁的房颤患者中，随机服用艾多沙班30mg的患者在缺血事件发生率方面与华法林组相似（HR：0.93；95%CI：0.69-1.27），而大出血（HR：0.59；95%CI：0.45-0.77）、净临床结局（死亡、全身性栓塞、大出血）（HR：0.78 ；95%CI：0.68-0.91）和全因死亡率较华法林组显著降低（HR 0.83；95%CI：0.70-0.997，P=0.046）。研究结果提示，即使没有剂量减少标准，艾多沙班30mg每天一次可显著降低老年患者的出血和全因死亡风险，可考虑用于出血风险增加的老年房颤患者。

多项研究证实，艾多沙班在老年人群，尤其在亚洲人群中安全性及有效性较高，适用于大多数房颤患者。