悉达多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），印度裔美国医生、科学家和作家。哥伦比亚大学医学中心癌症医师和研究员、哥伦比亚大学医学院副教授。悉达多·穆克吉毕业于斯坦福大学、牛津大学和哈佛大学医学院，在牛津大学获得致癌病毒研究的博士学位，并在读书期间荣获罗氏奖学金。他的实验室主要致力于运用新型生物方法开发抗癌药物。他曾在《自然》、《新英格兰医学期刊》、《神经元》、《临床研究杂志》等期刊，以及《纽约时报》、《新共和》等报刊上发表过文章和评论。

1、动脉硬化和癌症医生：水管工和下毒者

最近我遇到一个非常不幸的男人。他似乎长期呼吸短促，而且每次说完一句话，他都有一个奇怪的习惯，就是长大眼睛，抬起眉毛。

他告诉我：“我已经得了两种癌症，黑色素瘤和肺癌。医生把肺癌和黑色素瘤都切除了。”说着眉毛挑起了，他继续说： “但是，几乎杀死我的不是这两种癌症，”我看来，他对自己的病史非常乐观： “而是心脏病发作”。

几个月前，他胸部疼痛剧烈，从胸前直到左臂。他被送往医院急救，医生发现他心脏主动脉之一接近完全阻塞。心脏病专家处理心脏阻塞时，发现他的心脏中有一团垂死的组织；他从未恢复正常的心脏功能。

▲心血管阻塞引起了巨大疼痛（图片来源：NIH）

如果我在10年前遇到这个病例，我会认为他是两种无关疾病的受害者。心脏病和癌症位居美国的头号杀手榜第1名和第2名，但它们在医学上一直没有交集。

冠状动脉心脏病通常是由胆固醇2沉积物组成的斑块动脉积聚引起的。如果斑块破裂，周围形成凝块，就会引起急性的血液流阻——一种“心脏病发作”。

心脏病专家知道可以通过改变饮食习惯或使用降胆固醇药物如立普妥（Lipitor）来预防斑块积累。除了预防外，医生也可以强行扩大动脉阻塞或注射溶血药物。但是如果已经堵塞像陈旧的供水管，就难以挽回了。

冠状动脉疾病似乎主要是一个管道问题，需要水管工的解决方案（公平地说，胆固醇代谢及其与心脏病的联系有生物学背景的宇宙）。

▲癌症是一个灭绝者的问题（图片来源：National Cancer Institute）

相比之下，癌症是一个灭绝者的问题——一个中毒者的困境。 致癌物通过使参与调节生长的基因突变，释放出异常细胞增殖。这些肿瘤细胞，占据组织并且扩散，因此需要细胞毒药（化疗），使正常细胞幸免同时杀死恶性细胞。

心脏病学家和肿瘤学家，就像水管工和解毒者，各自在不同的医疗领域。他们讲不同的语言，参加不同的会议，阅读不同的专业期刊。如果他们的路径有任何相交，我认为交叉也是巧合，两种常见的年龄相关的疾病在同一个机体里不可避免的会聚。

2、抗炎能降低癌症风险？

我在21世纪初是波士顿的一名医护人员，当时我听到一个理论，会及时迫使这些分开的世界相撞。两位心脏病专家，Peter Libby博士和Paul Ridker博士，想以不同的方式思考斑块的形成。 Libby博士和Ridker博士承认胆固醇和血脂的作用。但同样重要的是另一个变量，很少讨论：炎症——某些免疫细胞的聚集和激活。这些活化的免疫细胞在冠心病早期浸润血管，使斑块成长和破裂。 他们提出，“坏”胆固醇是方程的必要组成部分，这些脂肪沉积物可能会刺激免疫细胞，但这并不足以引发疾病。

如果炎症引发冠心病，直接靶向它会降低心脏发作的危险吗？ 在十年的过程中，Libby博士和Ridker博士发现自己专注于炎症相关的称为白细胞介素1（IL1）的分子。 到2000年代中期，他们听到一种新的药物的——白介素-1-β抑制剂——被用来治疗极其罕见的炎性疾病。2011年4月，Ridker 的团队开始招收一万名具有冠心病高风险的炎症患者进行随机试验，以确定炎症抑制剂对心脏病和中风的影响。

▲这项研究发表在了《柳叶刀》上（图片来源：《柳叶刀》）

今年8月份，他们发表的试验结果令人耳目一新：尽管胆固醇水平没有改变，但心脏病发作，中风和心血管死亡的发生率明显降低，特别是在较高剂量的用药下。 但是引起我注意的是一个单独的分析，询问一个看似无关的问题：药物还可以降低癌症的风险吗？研究结果发表在《柳叶刀》上，Ridker博士和他的同事发现，药物治疗的病人所有癌症死亡率均有下降。

更令人震惊的还有肺癌发病率和死亡率的明显下降。促进冠状动脉疾病斑块形成的一些炎症因素也在推动癌症发展。这是一项需要仔细重复的研究。分析旨在提出一个假设，而不是证明它。还有关于药物定价、感染风险和血细胞计数的问题。 但是，如果在将来的试验中证明有益，白细胞介素-1-β抑制可能最终成为最近的癌症病史中最有效的预防策略。

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癌症与心脏病之间的联系是炎症？ 但当然，你们中有些人一定难以理解。一系列研究已经将炎症作为许多疾病的中心参与者，但是存在不一致之处。考虑一下，炎症性疾病中，狼疮患者中大多数癌症类型（除病毒相关的癌症和淋巴瘤除外）的风险仅略高。类风湿性关节炎会增加淋巴瘤的风险——但会大大降低乳腺癌的风险。结核，一种炎症诱发的疾病，似乎促进肺癌的风险，但在动物研究中，湿疹却会降低皮肤癌的风险。同时，替代医学行业每天都会出现“抗炎”饮食，但哪些饮食减少炎症，或减少什么类型的炎症，远远不为人所知。总之，“炎症”是在不断变化的一个概念—— “废纸篓一句话，” MD安德森癌症中心的免疫学家Padmanee Sharma博士告诉我。没有一种炎症——红斑狼疮，结核病和流感全部导致 “炎症”，但每种疾病可能引起的免疫反应不同或重叠。我问癌症免疫疗法先驱James Allison博士如何界定“炎症”，他停顿了一下，考虑的定义。 “这是一种免疫细胞介导的对损伤的反应。但是有几十种类型的细胞参与，涉及甚至更多的信号通信。”

3，寻找心脏病和癌症的开关

我们可以把炎症想象为你在新房子里偶然发现的一个保险丝盒。你正在寻找能打开客厅灯的开关，或者关闭警报的开关（就像我们希望阻止癌症生长或斑块形成的开关）。但是电路让你感到困惑。一些旋钮被标记为深红色：不要触摸。 有些按钮没有标签。有些虽然有标签，但写的是外语。

▲James Allison博士和他的妻子及科研伙伴Padmanee Sharma博士（图片来源：MIT Technology Review）

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“炎症是个总称，现被分成许多不同的类别，”Sharma博士告诉我。是慢性还是急性？ 有没有可以保护我们免受感染的“正确”炎症，以及导致疾病的 “错误”炎症？ 是介导“获得性”免疫——涉及B细胞和T细胞的免疫反应类型，还是“先天性”免疫——被体内编程来对付某些病原体的古老的免疫反应类型？

当医生看类似于Ridker博士的临床试验时，一般会问两类问题。 第一类可能被简单地描述为：这是好的科学和医学吗？ 在研究中提出的这个概念是否被试验证明？ 结论准确吗，不良反应可以接受吗？ 心脏病学家和肿瘤学家都同意研究的技术准确性。其中一人注意到心脏病的微小获益，Ridker博士和Libby博士反驳说，这种预防药物是至少应该像降胆固醇药物一样有效 。

但是，第二类问题更难把握，因为它生活在一个近乎美观的境界。这项研究是否发现了人类生理学的奇怪和奇妙？ 这个试验可能是“好的”，但它是“漂亮”的吗？ 这项研究是通过一个共同的病理机制来连接不同的医学领域。很难知道是否在我文章开头遇到的病人的两种疾病是由炎症驱动，但Ridker博士和Libby博士使得我查看他的病例——和一千名我以前看过的病例，在新的临床视角下。我永远不会以同样的方式考虑癌症患者和冠心病患者。

▲很少有人想到，两大杀手之间会有交集（图片来源：美国CDC）

不过还有另一个纠结。免疫反应中的一个分子成为两种完全不同疾病的开关，这个机率有多大？我们能对抗炎症，但作用只是停止两种可怕的疾病吗？这就好像我们已经走进新房的地下室，发现了保险丝盒，学会了阅读标签的编码语言，然后在部分黑暗中，只拉了一个开关。 然后，奇迹中的奇迹：楼上只有客厅的灯亮了。

参考资料：

[1] What We Learn When Two Ruthless Killers, Heart Disease and Cancer, Reveal a Common Root https://www.nytimes.com/2017/09/27/magazine/can-heart-disease-shed-light-on-cancer.html