《Radiology》——顶刊又见影像组学预测模型！

2023-11-09 10:11

Radiology发表了一篇题为“CT Radiomics to Predict Macrotrabecular-Massive Subtype and Immune Status in Hepatocellular Carcinoma”的论文，该研究建立了一个基于术前CT研究的影像组学模型实现了肝癌病理分型的预测，并通过转录组学数据进行了生物学意义的探索。让我们一起学习一下常见的影像组学模型+转录组学，怎么登上顶刊宝座吧！

背景导读

几十年来肝细胞癌(HCC)的诊断和治疗取得了很大进展，但总体临床结果仍然很差，特别是晚期患者。HCC治疗的主要障碍之一是缺乏基于组织学或分子分类的治疗方案（HCC在基因组、分子和组织学水平上具有高度异质性）。

影像组学作为一种新兴的非侵入性方法，从医学图像中挖掘定量特征，以获得帮助临床医生做出临床决策的标记。先前的研究表明，影像组学模型在预测HCC患者微血管侵袭(MVI)状态和肿瘤复发方面表现良好。

整体感知

题目要素拆解

文章题目信息

1）预测变量：CT影像组学

2）结局：肝癌富粗梁(MTM)亚型与免疫状态

3）研究对象：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者

文章基本信息

核心要素

研究对象（P）：3个中心的HCC患者，共365人。

①构建并验证影像组学模型：训练队列（n=169），内部测试队列（n=88）、外部测试队列（n=108）；

②探讨模型肝动脉化疗栓塞术（TACE）与抗血管新生治疗效果的预测能力：治疗队列(n=58)；

③探讨模型与免疫浸润相关性：TCGA公共数据库队列（n=41）、单细胞基因组学样本队列（n=7）。

预后模型（I/C）：根据术前动脉期和门静脉期CT图像提取肿瘤部位的影像组学signature构建了SVM模型。

结局指标（O）：组织学形态预测（MTM亚型）与HCC患者的无进展生存期（PFS）。

研究类型（S）：回顾性多中心研究，预后预测。

研究目的：基于术前CT研究的影像组学模型预测MTM亚型，并通过分析RNA测序数据探索背后潜在的免疫浸润模式。

HCC的MTM亚型已被列入《世界卫生组织肿瘤分类》第五版，其与HCC的不良临床预后有关，是一种与血管生成和免疫抑制肿瘤微环境相关的侵袭性变异，研究发现其与肿瘤的快速扩散和高复发风险有关。

变量分析

预测变量（X）：CT影像组学signature

结局变量（Y）:MTM亚型、PFS

协变量（Z）：年龄、性别、肝炎病毒感染情况、术前血清α-胎蛋白(AFP)水平、肿瘤大小、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、病理分化程度(Edmondson-Steiner分级)、肝癌的微血管侵袭（MIV）。

研究背景

临床问题：HCC在组织学水平上具有高度异质性，其中MTM亚型与血管生成相关且具有侵袭性，MTM亚型患者治疗后仍预后不良，且HCC治疗缺乏基于组织学分类的治疗方案。

目前方法不足：MTM亚型的诊断依赖于组织病理学的检查，但是有创性的操作限制了该方法的普及，导致MTM亚型患者难以及时诊断并接受针对性的治疗方法。

本文解决方式：本文通过3个中心队列数据建立了一个基于术前CT的影像组学模型实现无创性地预测MTM亚型和患者预后，并通过RNA测序数据探索潜在的免疫机制。

实验设计

workflow展示

工作流程图

我们先来看一下流程图，本研究主要为以下：

使用CT图像Signature构建了影像组学模型，再应用模型预测了肝癌的病理分型与免疫浸润，最后探索了病理分型与免疫浸润的关联。整个流程图解如下：

（1） A图：使用训练队列建立影像组学模型，在内、外部队列中验证，然后在治疗队列（临床结果）中验证模型对治疗预后的预测能力；在TCGA公共数据库队列（基因组学样本）和单细胞基因组学样本队列（前瞻性参与者）中探索免疫机制

（2） B图：使用影像组学模型去预测MTM分型与免疫浸润，以及探索两者的关联。

（3） C图：

① 粉色版块描述了通过训练队列与内外部测试队列构建影像组学模型过程：从CT图像中提取了signature，使用机器学习构建了影像组学模型，去预测了MTM病理分型。

② 蓝色版块描述了预测治疗队列的经动脉化疗栓塞(TACE)与抗血管新生治疗效果的过程。

③ 黄色与绿色版块描述了影像组学分析。黄色版块呈现了TCGA数据库基因组学样本队列的差异表达基因及其功能富集分析的过程；绿色版块描述了前瞻性参与者的单细胞基因组学样本队列的影像组学相关免疫浸润模式探索过程。

纳入排除标准建立

第一部分：文章方法部分解读

训练队列与内、外部测试队列

纳入标准

① 有病理切片资料；

② 术前2周内行肝脏CT增强检查。

排除标准

① 术前接受其他治疗;

② 影像学或病理图像质量差。

治疗队列

纳入标准

① 2015年1月至2019年12月期间接受经动脉化疗栓塞(TACE)和抗血管生成治疗的晚期HCC患者；

② 具有可用的基线CT和临床结果数据；

③ 至少有一个典型的可测量的肿瘤病变≤15cm；

④ 至少接受了2次TACE手术（间隔6周）；

⑤ 治疗开始前2周内行肝脏增强CT扫描。

TCGA公共数据库队列

纳入标准

① 具有基线资料的肝脏CT图像（TCIA数据库）；

② 具有可用RNA测序数据（TCGA数据库）。

单细胞基因组学样本队列

纳入标准

① 2020年11月至2021年12月在中南大学湘雅第三医院接受在治疗前行术前CT的HCC参与者；

② 有单细胞测序数据；

③ 有肿瘤标本。

第二部分：PICOS原则梳理

P：年龄：平均年龄, 55 岁，± 10 [SD]；

性别：不限制（319例男性，46例女性）；

疾病状态：首诊初治HCC

疾病分期：不限制；

随访时间：治疗后6个月内每2-3个月进行一次随访；6个月后每3-6个月进行一次随访；

诊断标准：病理诊断；

I/C：成像方案：

设备：64层CT (Philips Brilliance; Philips), 128层CT(Siemens Somatom Definition; Siemens), 或256层CT (GE Revolution; GE Healthcare)

层厚：5-7mm

O：HCCMTM亚型、患者PFS

第三部分：纳入排除和分组结果

收集2015年1月至2020年10月期间来自3个中心的肝癌患者，包括：来自中南大学湘雅第三医院的训练集（n=198）和内部测试集（n=104），以及来自岳阳市中心医院和湖南省肿瘤医院（n=131）的外部测试集。其中训练集（n=169）、内部测试集（n=88）和外部测试集（n=108）符合排除标准并从中获得临床特征及病理特征资料。

图像分割与特征提取

VOI分割：

（应用盲法）由2名放射科医生采用ITK-SNAP软件(版本为3.6.0;https://www.itksnap.org)。在动脉期和门静脉期图像上，对指数肿瘤逐段人工圈定感兴趣区域，并融合生成感兴趣体积(VOI)。所有分割均由高年资的放射科医生确认。两位放射科医生在1个月后对30例随机选择的病例重复分割，以评估观察者内部和观察者之间的可重复性。

提取特征：

工具包：Artificial Intelligent Kit (version 3.2.2; GE Healthcare)；

重采样：通过线性插值算法对体素进行各向同性重采样至1 × 1 × 1 mm (x, y和z轴)。

特征提取：动脉期和门静脉期各提取396个放射学特征，每位患者共有792个特征。

特征选择与影像组学模型构建

采用z-score对影像学特征值进行归一化，纳入了467个ICCs大于0.75的影像学特征，经过LASSO进一步筛选，获得11个非零系数特征，用于SVM影像组学模型的构建。

nomogram模型构建

多因素Logistics回归分析显示，高血清AFP水平和影像组学模型评分（RS）是MTM亚型的独立预测因子，所以进一步构建了整合两个变量的临床-影像组学模型。

模型评价

预测模型的评价

通过ROC曲线、校准曲线和DCA曲线，对影像组学模型和临床-影像组学模型两个模型在训练集、内部测试集和外部验证集中的区分度、校准度和临床获益指标进行评价。

受试者工作特征（ROC）曲线与曲线下面积（AUC）

校准曲线与临床获益DCA曲线

结果显示：训练集中，影像组学模型和临床-影像组学模型在预测MTM亚型方面，AUC值没有差异，同时内部测试集(0.80 [95% CI: 0.70, 0.87] vs 0.82 [95% CI: 0.72, 0.89]， P = 0.39)和外部验证集(0.74 [95% CI: 0.64, 0.82] vs 0.77 [95% CI: 0.68, 0.84]， P = 0.12)也可得出相同的结论。此外，还发现两个模型还具有良好的校准度和临床获益。

疗效预测及生存分析

作者根据改良的实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）进行了治疗疗效评估。结果显示，纳入的58例患者中，部分缓解19例(33%)，病情稳定16例(27%)，病情进展23例(40%)。为了探究不同RS分组患者的化疗疗效和生存预后差异，研究比较了不同疗效分组患者的RS情况，并采用Kaplan-Meier曲线展示RS不同分组患者生存情况，比较两组患者无进展生存期。

结果显示：中位随访时间为9个月(范围2-36个月)，部分缓解患者的基线影像组学模型评分低于疾病稳定或进展的患者。低RS评分患者的PFS较高RS评分组更长。

Cox回归分析

基于单因素与多因素Cox回归分析研究影像组学RS与预后的关联。

结果显示：多因素分析显示高Six-and-twelve模型评分(HR:2.8, 95% CI:1.4-5.4; P =0 .002),、低RS (HR: 0.4, 95% CI: 0.2-0.8; P =0.01)和3次或以上TACE疗程(HR=0.4, 95% CI: 0.2-1.0; P =0.04)是TACE联合抗血管生成治疗后PFS的独立预测因子。