“健康又长寿！”林圣彩团队开发新型效仿辟谷作用之AMPK激活剂
古语云，“盈缩之期，不但在天，养怡之福，可得永年”（曹操，《龟虽寿》）。健康且长寿从古至今都是渺小的人类在同神秘宏大的自然一边抗争一边融合的追求。历史上秦始皇以对于长生不老的执着追求而闻名于世，还留下了炼制仙丹，和派徐福远渡重洋寻求长生不老药的故事。
厦门大学生命科学学院的林圣彩院士与邓贤明教授合作，经过六年的努力，结合了辟谷、卡路里限制等生理条件下，基于林圣彩课题组近年来开辟的机体内AMPK激活的全新通路，开发了一个不同于以往众多制药大厂研发思路的AMPK激活剂—— “Aldometanib”，中文意译为“辟谷精”（图1），并十分有望借此实现人类健康长寿的梦想。文章于2022年10月10日以The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK为题在线发表于Nature Metabolism杂志上。
为何叫做“辟谷精”呢？
图1. “辟谷精”的化学结构
这正是因为它所激活的AMPK是机体内的一个关键的、维持代谢稳态的蛋白质。细胞或机体内的AMPK是在饥饿和卡路里限制，即俗称的辟谷的状态下被激活的。在细胞中，AMPK很像一个开关，一旦细胞遇到营养和能量缺乏的时候，它就被开启。当它开启时，细胞内的产生能量的分解代谢被促进，而消耗能量的合成代谢则被抑制，这就使得细胞的能量水平被维持下来，也就是达到“代谢稳态”【1】。我们每天都会经历营养“缺乏”的情况，而这其中通常是指葡萄糖的摄入水平下降——例如两餐之间、运动之后的血糖下降等，而这正是AMPK被启动并发挥作用的时候：AMPK把脂肪和蛋白质分解用于供能，同时抑制它们的合成。更重要的是，随着现代生活物质的极大丰富，高血糖、高血脂、脂肪肝等由于营养过剩所导致的代谢性疾病成为影响人们生活质量的重要因素，近来的研究更是表明许多类型的肿瘤，乃至衰老，也都可以归结为代谢紊乱。而AMPK所起到的抑制脂肪合成以及促进脂肪分解等功能可以使这些疾病中的代谢从紊乱状态回归到正常稳态，特别是其同时通过抑制另一个促进合成代谢和细胞增殖的蛋白质mTOR的活性，能够缓解上述病征，甚至延年益寿。“辟谷精”正是通过模拟卡路里限制，造成类似于葡萄糖水平下降时的“假饥饿” ——即便在吃饱喝足状态下——从而激活AMPK。正如孔圣人在几千年前留下了“食能养人，亦能伤人；取养之道，贵在有度。”的箴言一样，恰如其名的“辟谷精”就取于此。
那么，“辟谷精”如何实现健康和长寿？
这就要追溯到林圣彩院士团队十多年前就开始的，关于细胞和机体内AMPK激活机制的研究了。通过这些年的研究，他们逐步发现了AMPK如何感知葡萄糖水平而被激活的机理。最近，这一机理被命名为“林通路”【2-7】（BioArt报道：专家点评Nature丨突破！林圣彩团队破解二甲双胍靶点）。林通路的发现改变了人们对AMPK激活的认识。经典的观点认为，AMPK的开启只和细胞内能量水平有关，也就是当能量水平下降的时候，体内的供能物质ATP水平下降，ATP供能以后的水解产物ADP和AMP水平上升。根据生化原理，ADP水平的上升进一步引起AMP水平的剧烈上升，后者则结合AMPK并引起AMPK的激活，而这也是AMPK的命名由来【1】。也正因此，AMPK一直被误以为只有能量水平下降时，AMPK才被激活。林圣彩团队则发现，葡萄糖水平下降时，AMPK能够在ATP水平下降之前就被激活，及时补充了潜在ATP的不足。与之对应的，此时葡萄糖水平的下降是通过其代谢产物，糖酵解途径的果糖1,6-二磷酸水平的下降，进一步导致了越来越多的催化果糖1,6-二磷酸的醛缩酶变得不被果糖1,6-二磷酸结合，将此信号通过一系列的分子机制传导至激活AMPK蛋白质复合体，将AMPK激活（图2）。可见，林通路是一种精密而灵敏的调节AMPK的方式，有助于我们机体快速地响应营养物质的缺乏，启动AMPK的作用和相关的维持代谢稳态的过程。此外，和经典通路相比，林通路还具有激活特异区域的AMPK的特性，也就是它激活的并不是整个细胞内的所有AMPK，而只是定位在溶酶体这个细胞器上的那一小部分AMPK（图2）【5】（BioArt报道：Cell Res封面丨 林圣彩团队全景式展示AMPK时空调控图谱）。如后文所述，正是林通路的这一独特的性质，使得它为开发有临床意义的AMPK激活剂提供了原理和思路，否则细胞动辄就启动所有的AMPK“库”，就会引起如心肌肥大等副作用。
图2. AMPK激活的时空调控。辟谷过程只通过林通路激活溶酶体上的AMPK，而不影响其他部分的AMPK激活【5】。
事实上，在林通路发现之前，人们已经针对经典的激活通路做了将近三十年的努力。无数的药物研发公司都怀有一个浪漫的信念——相信AMPK激活剂能治疗多种疾病并且还有长寿的作用——前赴后继地投入大量的人力物力去争取获得AMPK的激活剂。这其中不乏默克、辉瑞等药物巨头公司。然而，基于从前的认识，即认为要通过降低细胞的ATP水平激活AMPK，这就需要抑制线粒体等重要的代谢场所和途径，也就必然造成严重的毒性（有许多线粒体抑制剂都有剧毒，例如百草枯）。其二，直接靶向AMPK，无差别地激活细胞中所有的AMPK，则往往引起意想不到的副作用——例如目前最接近临床应用的MK-8722引起心肌肥大等不良反应【8】。林圣彩团队认为，这很可能是因为无差别激活AMPK引起的反应过强，从而适得其反：就像连接开关的电流，不能上下浮动过大，如果电流过大，会烧坏开关，过小则无法工作一样。这个观点也可以从饥饿、辟谷时，只有一部分AMPK经由林通路被激活从而行使有益效果上看出来。作为另一个辅证，二甲双胍本身并不是为AMPK设计的激活剂，其本身也不直接结合AMPK，但却通过AMPK行使多方面代谢获益，并以安全而著称。而林圣彩团队最近的研究结果也发现了二甲双胍事实上并不通过提升AMP，而是通过靶向林通路，引发AMPK的激活【9-10】。以上研究表明，通过林通路这种普遍发生在葡萄糖下降条件下的AMPK的激活模式设计AMPK的激活剂，将有可能模仿生理条件下，AMPK激活并行使许多有益的功效的场景，解决经典途径解决不了的问题。
在此基础上，林圣彩团队针对林通路中醛缩酶这个葡萄糖感受器，同擅长药物开发的邓贤明团队合作，在庞大的药物库中筛选到了“辟谷精”这个醛缩酶的抑制剂，并在多个哺乳动物细胞中通过分子生物学的手段验证了该抑制剂可以抑制果糖1,6-二磷酸结合醛缩酶，从而模拟葡萄糖水平下降时AMPK的激活场景。除此之外，“辟谷精”还具有能够特异性抑制溶酶体上的醛缩酶，而不影响其他参与正常葡萄糖代谢的醛缩酶的特点，从而避免了全面抑制糖酵解所引起的细胞代谢的紊乱。团队成员们也常常因为如此神奇的特异作用场所而惊诧，直呼其为神赐之物。与二甲双胍相比，“辟谷精”不局限于肝脏和肠道，而是能够进入包括肌肉、脂肪乃至免疫细胞等多个组织和器官中，从而能够行使比二甲双胍更为广泛的效果。
“辟谷精”究竟有哪些效果呢？
林圣彩和邓贤明团队不但在细胞层面验证了“辟谷精”对AMPK的激活效果，也在小鼠、大鼠以及秀丽隐杆线虫模式动物上检验了“辟谷精”通过AMPK行使的生理功能。他们发现，在模拟营养过剩的高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠和大鼠中，“辟谷精”能够显著地减肥、降低血糖、缓解脂肪肝和胰岛素抵抗，而后者是糖尿病的重要表型之一。而在肝脏或肌肉中去除AMPK基因，“辟谷精”则无效，说明了“辟谷精”通过AMPK行使功能。更重要的是，“辟谷精”通过激活AMPK，显著延长了线虫的寿命，且体内的长寿相关代谢物NAD+水平和线粒体数量、功能也显著提升，这充分体现了“辟谷精”促进健康长寿的功效。而为了最终确定“辟谷精”通过林通路激活AMPK可能具有的安全性，他们单独花费了将近五年的时间，给小鼠长期喂饲“辟谷精”，长期跟踪这些小鼠的生理表征。他们发现，喂饲一年“辟谷精”（相当于正常小鼠寿命的一半时间），在显著提升小鼠的寿命的同时，并未观察到任何心肌肥大等副作用（图3），从而为“辟谷精”的进一步开发和临床应用打下基础。他们还观察到，给药小鼠的肌肉力量和运动能力得到了显著提高（图4）。作为衰老的重要指标之一，该结果表明“辟谷精”在延长了小鼠的寿命的同时，也延缓了小鼠的衰老。最后，他们团队还特别提醒，如果投入更大量的经费和时间就此进行更加细致的研究，例如调整喂药起始时间和剂量，小鼠的寿命可能会有更大幅度的延长。
图3. “辟谷精”可以有效延长小鼠的寿命
图4. “辟谷精”提升老年小鼠的运动能力（如跑步距离；左）和肌肉力量（如抓握力；右）
简而言之，“辟谷精”通过穿针引线，靶向林通路中的醛缩酶这一葡萄糖感受器的间接手段，避免了经典途径激活AMPK带来的副作用，以一种“道法自然”的方式激活AMPK，从而维持生物体的健康长寿（图5）。
目前，林圣彩团队正紧锣密鼓地开展“辟谷精”的临床前研究，并观察到“辟谷精”具有显著的减重、改善脂肪肝、抗肿瘤（肝癌）作用。我们期待“辟谷精”能够尽快进入临床试验，造福广大的代谢性疾病患者。
来源：BioArt
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