射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）主要影响老年人。 肺高血压（PH）是一种血流动力学上定义为肺动脉（PA）压力升高的异质性疾病，通常与HFpEF相关；且约75%的PH由慢性左心衰导致，即左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）。PH常与HFpEF合并存在，并与症状恶化和死亡率增加相关。然而，目前尚为明确PH合并HFpEF（PH-HFpEF）的病理生理学、治疗等。近日，Cardiology Clinics发表的综述对PH-HFpEF相关问题进行了总结。传统上，PH被定义为基于静息右心导管插入术（RHC），平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg。但该阈值被认为与健康人最近的血流动力学数据不一致。健康人的mPAP压力为14±3.3 mmHg，受年龄影响较小。在最近的肺动脉高压世界研讨会上，肺动脉压升高的临界值改变为mPAP＞20 mmHg。尽管已经认识到该阈值较低，但PH-LHD仍被定义为平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg和肺毛细血管楔压（PCWP）≥15mmHg。左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）可能是多种因素导致的结果，包括左侧充盈压力升高的被动传递、肺血管病、肺血流量增加或上述多种因素的组合。了解潜在的病理生理学可能有助于指导医疗管理和选择未来的治疗方案。根据PCWP和肺血管阻力（PVR），PH-LHD可进一步分为两种表型：
➤单纯毛细血管后性肺动脉高压（IpcPH）：PCWP＞15mmHg和PVR＜3WU；
➤混合性毛细血管后性肺动脉高压（CpcPH）：PCWP＞15mmHg和PVR≥3WU。
荟萃分析表明，PVR是HFpEF患者生存率和住院率的预测因素，因此区分CpcPH和IpcPH非常重要。不同研究中PH-HFpEF的患病率有所差异。Lam等的报告显示，HFpEF患者PH的发生率为83%[右心室收缩压（RVSP）中位数为48mmHg]。TOPCAT试验显示，36%的患者收缩期PAP≥35 mmHg。大规模人群研究则显示，每次超声心动图检查中，9.1%的患者有PH迹象（RVSP>40 mmHg）。根据临床和超声心动图数据，基于第三届世界肺动脉高压研讨会上更新的分类，PH-LHD是最常见的PH诊断类型（68%），发病率约为0.25%。RVSP增加及伴随的脉压和PCWP提示与年龄相关的血管僵硬度和舒张功能障碍导致的肺动脉压力改变。校正PCWP后，HFpEF患者的RVSP高于无心衰患者，提示除毛细血管或肺静脉充血的作用外，毛细血管前成分也可能导致HFpEF的PH升高。PH与生存率降低显著相关。PH-LHD患者的平均生存率为4.3±0.3年。PH-HFpEF和右心室功能障碍的存在与死亡率增加相关。右心室功能障碍和RVSP升高均与更严重的心血管死亡率和更频繁的因心衰住院治疗相关。与无右心室功能障碍的患者相比，右心室功能障碍是HFpEF患者死亡率的强效预测因子。尽管右心导管插入术（RHC）是诊断PH的金标准，但由于其为侵入性检查，通常不作为HFpEF初始诊断的一部分。PH的初步评估在很大程度上仍依赖于超声心动图，在许多PH-HFpEF相关试验中也都是以超声心动图来定义PH。在劳力性呼吸困难的情况下，超声心动图检查发现RVSP升高，通常会怀疑PH。虽然RHC是明确PH的最终检测，但超声心电图检查仍然为首选的筛查策略，可用于初始评估。当存在左心室收缩功能下降或严重主动脉瓣或二尖瓣病变时，更可能为PH-LHD。在LVEF保留的情况下，RVSP升高时或较难鉴别肺动脉高压（PAH）和PH-HFpEF。超声心动图有助于初步明确疑似的PH病因，并预测血流动力学情况。对右心室形态进行评估有助于预测PH患者的血流动力学状况和病因等，如下表所示。当怀疑PH时，进行有创血流动力学评估至关重要。表1 有助于区分毛细血管前性和后性PH的超声心动图参数尽管肺血管扩张剂是PAH的标准治疗药物，但其疗效尚未在PH-LHD患者中得到证实。鉴于PH-HFpEF患者的显著症状和不良预后，PH-HFpEF患者也会应用这些药物。关于磷酸二酯酶5抑制剂（PED5i）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂、内皮素受体拮抗剂（ERA）和前列环素类似物的试验，结果好坏参半。模型和人体试验表明，心衰时一氧化氮依赖性肺血管舒张功能受损，并导致内皮功能障碍。这些观察结果促使了，对PED5i和sGC作为PH-LHD潜在治疗方案的探究。Guazzi等的随机对照研究显示，50 mg西地那非，每日三次可改善HFpEF患者的mPAP、PVR和右心室功能。RELAX试验则显示，60 mg西地那非，每日三次，不能改善HFpEF患者24周时的峰值氧耗量（主要终点）；6min步行距离的次要终点和临床等级评分也为阴性。DILATE-1试验显示，利奥西呱可显著改善PH-HFpEF患者的每搏输出量、降低收缩压和右心室舒张末面积，且不改变PCWP、肺梯度和PVR。鉴于心衰患者的血浆内皮素-1水平升高，且与肺动脉压升高和死亡率升高相关。因此，内皮素受体拮抗剂（ERA）已被评估作为心衰的潜在治疗选择。但试验显示，马昔腾坦和波生坦对主要结局的影响均中性。左西孟旦是一种静脉钙增敏剂和扩张剂，同样在PH-HFpEF患者中进行了评估。研究显示，其未降低运动时的峰值PCWP（主要终点），但患者的静息PCWP降低，6min步行距离改善。PULSAR试验在PAH患者中探究了sotatercept的疗效，显示其可降低PVR的主要终点，及次要终点6min步行距离、NT-proBNP和WHO功能分级。目前，CADENCE试验正在进行中，以探究sotatercept在PH-HFpEF和CpcPH患者中的疗效。总体来讲，肺血管扩张剂在PH-LHD治疗中显示出好坏参半的结果，大多数结果为阴性甚至有害。此外，大部分试验在HFrEF患者中进行。在PH-HFpEF相关试验中，PH的定义也并不统一，且并不总是基于侵入性的血流动力学检测。另外，大多数研究中也未区分IpcPH和CpcPH。由于PH-HFpEF患者中发生的血管变化与特发性PAH和PH-HFrEF患者不同，因此对当前可用的治疗方案的反应不同。未来将进一步探索PH-HFpEF的心脏和血管变化，以帮助探究传统肺血管扩张剂之外的潜在治疗策略。血管重塑、代谢综合征的氧化应激和纤维化都是潜在的治疗目标。
截至目前，尚无经FDA批准的PH-HFpEF治疗方法。PH-HFpEF治疗的重点仍然是诊断和处理潜在合并症——睡眠呼吸暂停、缺氧、心律失常、高血压、冠心病、肥胖病和糖尿病等。➤HFpEF常合并PH，并与症状恶化和死亡率增加相关。
➤虽然RHC是诊断PH的金标准，但超声心动图仍为筛查的可用选择，其可提供血流动力学相关的进一步信息。
➤多项临床试验探究了PH-HFpEF 患者使用肺血管扩张剂的疗效，结果好坏参半。
➤目前尚无PH-HFpEF患者的特异性治疗药物获批，治疗重点仍为合并症优化治疗。
➤目前正在进行相关临床试验，探究有效的治疗方法。
➤提高对PH-HFpEF各亚组患者不同表型和损伤机制的认识将成为未来改善治疗的关键步骤。
医脉通编译自：Victor M. Moles, Gillian Grafton. Pulmonary Hypertension in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Cardiol Clin. :September 14, 2022.