挑战“第一名”，做到同类最优，百济神州全球化初心未改
2022年12月，面对报告会上公布优效性结果的闪耀一刻，不少百济人会回想起围绕着BTK项目讨论立项的那一天。
2012年6月，刚创办两年多的百济神州，正式对BTK开发项目立项，立志做出一款选择性更高、对靶点抑制更专一的新一代BTK抑制剂。彼时，中国制药行业还是一个仿制药为主的时代，创新药研发处于萌芽阶段。立项后，经过6个多月的遴选，研发人员最终从500多个化合物中，选定最终候选分子，为其编号BGB-3111，这就是后来的泽布替尼。“3111”，意涵百济神州成立后内部合成的第3111个化合物。十年后的今天，主导BTK立项的汪来、BGB-3111发明人之一的王志伟可以信心十足地说：泽布替尼用科学数据证明了全球同类最优的产品实力。2022年12月13日，百济神州公布了泽布替尼头对头试验的最终结果：在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的全球3期试验中，泽布替尼取得了优效性结果，相比于全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼，表现出更具优势的生存获益，以及心脏功能相关的安全性特征。这些数据在新奥尔良举办的第64届美国血液学会（ASH）年会上通过最新突破摘要环节进行口头报告，同时刊载于国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》。这也是国内创新药的临床研究首次登上《新英格兰医学杂志》。继2019年11月首次在美国获批后，这是泽布替尼创下的又一个“零的突破”。
泽布替尼头对头研究在《新英格兰医学杂志》刊登
一款新药在国际化之旅能走多远，取决于这款药的成色。百济神州坚定地加码下注，敢于验证泽布替尼同类最优的优势，也将推动它在全球市场中争取更主动的地位。2022年第三季度，泽布替尼在全球销售额已经超过10亿元，在美国，单季度销售额达到7.4亿元，同比增长2倍之多。百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨说，从泽布替尼全球销量来看，目前大约有70%来自于美国市场，这也是其走向全球的一个非常重要的标志。泽布替尼闪耀全球的背后，是百济神州十年如一日的国际化视野，如今公司正在实现为全球患者改善治疗效果、提高药物可及性的愿景，携更多新药走向全球市场。这也是一家药企的长期价值所在，2022年12月20日，第五届《财经》长青奖获奖名单正式公布，百济神州一举摘得“可持续发展创新奖”。泽布替尼的立项人汪来，如今是百济神州高级副总裁、全球研发负责人。汪来对泽布替尼的信心，源自其有效性更优，同时兼具安全性。“我们一直都有的一个理念是，如果你有一款好药，为什么把它只局限在中国？”汪来说。头对头试验，就是将临床已经使用的标准治疗药物作为对照，直接在临床试验中对比两种药物的有效性、安全性。一般来说，研究者认为一款药物有很大潜能超过另一款药物，才有可能选择头对头试验的方式进行直接验证。百济神州选择了第一代、也是第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼，与自家产品泽布替尼，做头对头、双盲、随机的比较，进行全球3期临床试验。这项试验评估两款药物用于治疗既往经治的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的效果。该试验共入组了652例患者，其中60%在欧洲入组，17%在美国入组，14%在中国入组，9%在新西兰和澳大利亚入组。患者被随机分为两组，一组接受泽布替尼治疗，另一组接受伊布替尼治疗，直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。研究者们通过长时间的随访数据发现，百济神州的此款药品不仅在安全性上继续保持优势，而且在无进展生存方面，泽布替尼组明显优于伊布替尼组，两年的无进展生存率相差了15%左右。此外，与伊布替尼组相比，泽布替尼组患者的疾病进展风险显著降低了35%。总体而言，泽布替尼的总体耐受性良好，临床试验中，该组报告导致终止治疗的不良事件比伊布替尼组少，房颤/房扑等心脏疾病发生率也更低，泽布替尼组仅报告了1例因心脏疾病引起的终止治疗事件，而伊布替尼组报告了14例此类事件。对于需要长期治疗的慢性淋巴细胞白血病患者而言，药物的安全性和可耐受性至关重要，尤其是老年人群体治疗时面临的心血管安全性的影响，成为临床中的一项重要考量。这项头对头研究成果，证明了泽布替尼的疗效更优、安全性更好，在同行评议后得到学术界的高度认可，也证实了其具备成为治疗慢性淋巴细胞白血病的优选药物的能力，并将会为患者带来更好的生活质量获益。
研究者在本届ASH上的最新突破摘要环节口头报告泽布替尼头对头研究成果
百济神州泽布替尼的研究，能够同时在《新英格兰医学杂志》和ASH大会上发表，足见此项研究在全球的分量。半年前，美国国家综合癌症网络（NCCN）更新指南中，也将泽布替尼替代伊布替尼，作为优先的一类推荐。汪来表示，头对头试验会让整个行业看到，更好的治疗选择是以泽布替尼为基础，“科学加上高质量的临床数据，就是我们的信心之源。”此次头对头试验的对照药物伊布替尼，是全球首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，2013年在美国上市，一年内便成为销售额增长最快的抗肿瘤药物之一。2021年，伊布替尼凭借近90亿美金的销量，位列全球前十大畅销药物榜单。不过，随着技术的进步，新药在上市后仍有可能出现比其表现更好的药物。这也是泽布替尼挑战“第一名”的意义，想要获得更广阔的市场份额，就得拿出疗效和安全性数据说话。“科学是一代一代向前推进的。更好的新药，尤其经过头对头对比出来的疗效更好、安全性更好的药物，我们相信会逐步改变现有的治疗格局。”吴晓滨说。目前，百济神州已在美国递交了泽布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病的新适应症上市申请，正在接受FDA（美国食品药品监督管理局）审评，FDA对该项申请做出决定的目标时间为2023年1月。慢淋的适应症一旦在美国批准，预计泽布替尼的市场份额将进一步增长。作为百济神州的关键产品之一，泽布替尼在全球市场上的表现被寄予厚望。据弗若斯特沙利文分析报告显示，BTK抑制剂在全球范围内市场需求快速增长，预计2025年全球市场规模将达219亿美元，到2030年将达251亿美元。吴晓滨表示，泽布替尼在美国已经上市的三个适应症，即套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，虽然是不大的适应症，但在美国市场上市两三年后，在新患者中已经取得了领先的地位。对于未来的增长潜力，吴晓滨信心十足。他相信，待慢淋适应症在美国获得批准，再加上美国NCCN的优先推荐，用同类最优的数据说话，未来泽布替尼的市场表现值得期待。具体到慢淋领域，全球第二款上市的BTK抑制剂阿卡替尼也曾与伊布替尼在慢淋中发起头对头试验，最终结果显示，其在无进展生存期方面，仅取得非劣于伊布替尼的结果，即两组药物在疗效方面没有显示出明显的优势。而相比之下，泽布替尼手握两张“王牌”，一是更优的疗效，二是更好的安全性。慢淋多发于老年患者，药物的疗效和安全性缺一不可。汪来相信，随着泽布替尼证实其作为全球同类最优的BTK抑制剂药物，百济神州将有望获取可观的全球市场份额。同时，汪来指出，泽布替尼虽然证明了优于伊布替尼的疗效，但销售峰值仍需要一定的时间积累。药物的迭代，需要患者多年的持续用药，是一个积累的过程，汪来认为峰值出现的时间可能在5年左右。不是所有的药企都有信心做头对头研究。如果说药品上市前漫长的临床试验，是为了向审批者证实药品的有效性、安全性，头对头研究，则是再次验证其有效性与安全性能否与过去标准药物同台竞技，甚至比其更佳。伊布替尼的背后，是跨国药企100多年的品牌与销售渠道积累，在全球市场与其竞争是一项挑战。而本次泽布替尼头对头研究的优效性结果，也用扎实的临床数据告诉全球患者与临床医生：科学研究总是能推出超越上一代的创新药物。从2015年中国药政改革带来的产业界与资本界的创新热潮，发展至今，走出国门、走向海外，是不少创新药企新势力与头部传统药企的愿景。从以往把原料药卖向海外市场，到License in与License out的跨境授权交易，再到创新产品在欧美市场上市、直面国际市场，中国制药行业的国际化步伐越走越深、越走越远，相应的，海外监管机构对临床数据质量、全球临床试验设计和执行的高要求，也考验着企业的国际化战略与执行能力。衡量一家企业的国际化程度，不能仅仅看其海外产业销售带来的营收，而要扩展到从研到发、到全球多中心临床试验、到生产、到销售的每一个环节。而究其根本，只有具备差异化的产品，才能坚定走向全球。产品如果欠把火候，无论放在哪个市场上也难有优势，更何来全球化持续发展一说。目前，百济神州的泽布替尼已经证实为同类最优产品，还持续在开展广泛的全球临床开发项目，已在全球超过30个国家和地区开展35项试验，总入组受试者超过4700人。迄今为止，该产品已在包括美国、中国、欧盟和英国、加拿大、澳大利亚、韩国、瑞士和其他国际市场在内的60多个市场获批。通过和诺华公司的合作，百济神州的另一款产品，PD-1替雷利珠单抗，已经在美国、欧盟、澳大利亚等多个国家递交了申请，其中在美国递交的新适应症上市申请，目前在等待现场核查完成。此外，百济神州正在开发的BCL-2抑制剂BGB-11417与全球首款同类药物维奈克拉相比，在临床前研究和肿瘤模型中均显示出更高的效力（大于10倍的差异）和靶点选择性，并有可能克服耐药性；上述结果也在2022年美国ASH年会上得以公布。为了支持后续庞大管线的临床开发，百济神州在全球五大洲打造了一支超过2600人的临床开发与医学事务团队。临床试验方面，该公司已经在全球超过45个国家进行了110个临床试验，其中超过60%为国际多中心试验，这与多数国内其它药企在中国开展临床试验的开发路径有着本质的区别。自2015年起，耗费数年心血，汪来着手打造了这支国际化的临床团队，回顾过去十几年的百济生涯，他坦言这是经历过的最困难的事情之一。但也因为这件事难以完成和复刻，建立起来以后，成为百济神州在行业中的一个巨大的竞争力。与全球相比，中国创新药开发虽然起步晚，但在行事风格上，整体步调和节奏非常快。在开展全球临床试验时，如何让不同的团队更好地协同和配合，从而将项目高效地运转起来，这点至关重要。“一开始的时候就得找对人，要有一个比较强的核心团队。”汪来说，起初与CRO合作，也得找认真、负责的核心团队，尤其在做3期临床试验的时候，很多事情非常细致，因此从管理上就需要更加严谨。如果公司逐渐有机会做大，汪来认为自建临床试验团队的模式是合理的，这样在成本、质量、速度各方面都会自有优势。百济神州的全球临床开发团队，一半在中国，一半在海外。“这是一个真正全球合作的团队；但与很多其他跨国大药企相比，我们有更高的执行力。”汪来表示。生物科技行业，有别于其他领域，一款药物的研发是非常漫长和复杂的系统性工程，需要秉持长期主义。泽布替尼从实验室立项到全球闪耀，这条路走了十年之久。吴晓滨坦言，要想在中国培养出伟大的世界性企业，没有捷径可走，必须建立起国际化的竞争优势，也必须要有长期主义的格局和决心。泽布替尼“十年磨一剑”，在这十年当中，研发团队毫不动摇，坚定地走下去，才取得了今天这样令人振奋的结果。一款药从实验室走向全球本就不是容易的事。当下新药出海的路途，追随者众，但实际走通的企业不多。走上全球市场，对药企而言是一场综合能力的考察，不仅不能有短板，长处最好也高出一大截。在汪来看来，建立全球化团队，需具备三大要素。首先要有拳头产品，尤其是真正具备竞争力的全球性产品，这是前提条件之一。此外，团队还要有全球化的决心，百济神州自成立之初便立足于全球，始终坚持全球化发展道路。这种决心，有时会被挑战，会被外界影响，但是做药本身就不能追求短、平、快，而需要长期的积累以及坚定的决心。最后是融资能力，只有具备足够的资金，才能支撑企业去做产品的全球化。回首泽布替尼的十年，研发、上市、出海，百济神州伴随着这款药，在全球市场站上了越来越重要的位置，借助中国创新药改革的红利，百济神州在模式上一直都有自己的坚持，那就是不只是做中国的创新药，是要做全球创新药。“我们有信心，在新的十年里，百济神州也将凭借全球药物研发和商业化的优势地位，成为全球医药行业的领军企业。”吴晓滨说。
