儿童便秘怎么治？一药获美国FDA优先审批

2023-07-12 13:07

在FDA新增利那洛肽适应证同期，其药品说明书还加了一条“黑框警示”，称2岁患儿不应服该药，该药在新生儿小鼠研究中导致脱水相关性死亡。

撰文 | 燕小六

当地时间6月12日，美国FDA批准利那洛肽胶囊（化学名linaclotide）新增6岁-17岁者功能性便秘治疗适应证。其推荐用法和剂量为每天一次、口服72微克（mcg）。研发方Ironwood Pharmaceuticals（铁木制药）称，该药获得FDA的优先审评资格，从递交申请到获批，比标准流程快了4个月。

利那洛肽最早于2012年8月在美国获批，用于治疗成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）。2019年1月，它获得我国国家药监局批准、上市，用于成人IBS-C治疗。根据艾昆纬（IQVIA）数据，2022年，利那洛肽在全美的处方量达到1.74亿粒，较2021年增长9%。这一销量在同类处方药中居美国第一。

国际功能性胃肠道疾病基金会（IFFGD）主席Ceciel T. Rooker表示，儿童青少年一直需要新的治疗选择，利那洛肽新增适应证，填补了长期存在的处方药空白。

中国药师协会药学服务创新委员会副主任委员冀连梅告诉“医学界”，不排除中国也会就利那洛肽增加前述适应证。届时，临床能多一个治疗药物可选，但较难对儿童便秘治疗现状产生较大影响。

获批基于12周Ⅲ期临床研究

根据FDA信息，本次利那洛肽获批新适应证，是基于一项针对儿童功能性便秘（FC）患者的多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，以及充足、良好的成年CIC患者对照试验、疗效数据等。

该Ⅲ期试验于2022年9月揭晓结果。研究为期12周，共有328名6-17岁FC患者入组。他们每周自发排便少于3次，在入组筛查前的至少2个月内，每周会出现以下1种或多种情况，包括：

有排便不畅经历（大便滞留史）；
有痛苦或坚硬的排便史；
有大直径粪便阻塞厕所的经历；
影像学检查显示，直肠内存在大块粪便；
每周至少有一次大便失禁的经历。

自发肠道运动频率改善、粪便硬度改善分别是研究的主要和次要终点。相较于安慰剂组，用药组在12周时的自发肠道运动频率，显示出统计学显著且具有临床意义的改善。相关改善在用药第一周时即有所表现。这说明完全自发排便次数有所好转。

同时，利那洛肽能改善粪便硬度。根据Bristol粪便性状评分（BSFS），粪便性状可以分1-7等不同型别。1型表示大便坚硬，属于便秘；7型说明水性便、无法成型，属于腹泻。在研究结束时，用药组的粪便性状得分明显优于安慰剂组。

该研究还指出，利那洛肽具有良好的耐受性。最常报告的治疗中不良事件是腹泻，用药组的发生率为4.3%，安慰剂组则为1.8%。根据FDA声明，用药后，患儿若出现严重腹泻，应停用并补液。

暂不会改变治疗格局

根据《儿童功能性便秘的研究现状》，FC是儿童就诊的最常见原因之一，占功能性胃肠道疾病的29%，近年来发病率逐年上升。“发病率高。一旦出现，家长很焦虑。”四川省人民医院儿科副主任医师、儿科教研室副主任范娟告诉“医学界”。

虽然不会危及生命安全，但FC明显影响儿童青少年的生活质量。它主要表现为慢性且长期的肠道蠕动困难、频率低，以及由此造成的排便次数减少、排便困难与疼痛等。有些患儿或出现排便恐惧甚至大便失禁等情况。

该病原因暂不明确，与儿童饮食习惯、如厕训练不当、疾病、活动量少以及父母遗传等多因素相关。范娟感觉，这两年因为FC来就诊的孩子多了，更多源于饮食、习惯及心理因素。“尤其是针对大龄儿童青少年，便秘、厌食、呕吐等消化系统问题跟情绪、心理的相关度很高。”冀连梅也认为，在6-17岁人群中，精神、心理因素或是诱发FC的主要原因之一。

受访者表示，儿童青少年的胃肠功能处在生长发育过程中，具有较强的可塑性。排除器质性疾病后，若明确诊断是FC，首先要强调饮食调整，然后是排便训练，最后才是用药。若儿童青少年期的胃肠功能得不到及时、有效调节，这种功能性便秘或会延续至成年。

冀连梅指出，治疗儿童便秘，需要综合治疗管理，药物只是其中一部分。尤其是顽固性便秘，需要专科医生综合各种因素评估后选择药物治疗方案。如果开始用药，疗程以月为单位，或要持续使用3-6个月。用药目标是缓解症状、不适，并让孩子有时间建立良好的排便习惯。

在2021年召开的中华医学会第二十六次全国儿科学术大会上，空军军医大学第二附属医院（唐都医院）王宝西教授就儿童功能性便秘的诊断与长期治疗策略，进行专题报告。其中指出，儿童FC常用治疗药物主要有两类药物，聚乙二醇（PEG）和乳果糖为代表的渗透性泻药，以及纤维补充剂等容积性泻剂。在儿童FC治疗中，利那洛肽存在超说明书应用等情况，但一般不用。

冀连梅表示，儿童长期便秘的主要治疗药物是渗透性泻药，短期主要药物是甘油栓（开塞露）、属于刺激型泻药。前者较温和，安全性好。若利那洛肽在中国获批儿童适应证，较难成为临床首选，这与新的适应证获批后仍须一段时间的临床验证有关。

同类产品已有3款

在本次新增适应证前，利那洛肽已获得美国FDA批准3种剂量，包括290微克用于成人IBS-C治疗，145微克和72微克用于成人CIC治疗。在美国消化病学会（AGA）相关指南中，其用于治疗成人IBS-C的推荐级别“强”，证据级别“高”。

根据Mordor Intelligence数据，2023-2028年，全球便秘治疗市场的复合年增长率为6.9%，将实现快速增长。包括“铁木制药”在内，有5家制药企业是全球便秘治疗市场的主要参与者。而其拳头产品多和利那洛肽一样，属于鸟苷酸环化酶-C（GC-C）激动剂。

《国际消化病杂志》2022年8月文章介绍，GC-C激动剂属于肠道促分泌药物，作用机制明确。它可以结合肠上皮细胞内GC-C受体，激活相关信号通路，从而增加肠液分泌、促进肠道蠕动，增加排便频率。还有多项研究表明，它能显著缓解腹痛。

该文指出，目前已有3款GC-C激动剂，其结构存在差异，与GC-C的亲和力不尽相同。除利那洛肽，另一款普卡那肽已获批上市。大量临床试验结果表明，GC-C激动剂能有效缓解多个患者群体的便秘症状。比如，一项纳入659名中国IBS-C成年患者的国际Ⅲ期临床研究显示，以治疗周数中≥75%时间内，1周完全自发排便（CSBM）≥3次且该周CSBM较基线次数增加≥1次作为完全自发排便复合终点，290微克利那洛肽组达到该终点者占比要较安慰剂组显著升高（19.9%:7.3%），疗效在治疗第一周就有体现。另有研究报道2项美国Ⅲ期临床试验，结果显示普卡那肽（3mg/d或6mg/d）能改善IBS-C患者的CSBM频率、BSFS和排便用力程度。

根据冀连梅介绍，GC-C激动剂是缓解便秘药物赛道上的新选手，有区别于传统药物的特征。比如，蒽醌类化合物、开塞露等属于刺激性泻药，其效果强劲、可以短期“救急”用，但长期使用会影响肠道神经反馈，造成紊乱，导致不可逆的慢性肠神经损害，或造成肠道平滑肌萎缩等。像大黄、番泻叶等刺激性泻药可能导致结肠黑变、结肠腺瘤风险等。

相较于传统药物，利那洛肽作用于肠道局部，几乎不吸收入血，其安全性良好。研究显示，其最常见的不良反应为轻度和中度腹泻。冀连梅表示，不规范、大剂量使用泻药，都存在腹泻导致脱水、电解质紊乱等风险。

需要注意的是，在FDA新增利那洛肽适应证同期，其药品说明书还加了一条“黑框警示”，称2岁患儿不应服该药，该药在新生儿小鼠研究中导致脱水相关性死亡。

范娟提醒，儿童青少年对于体液流失的耐受性较差，出现脱水的几率高。因此，只要使用泻药，就需密切观察大便次数改变情况。如果大便次数异常增多，需要及时调整药物。“要把握好这个度，让排便次数控制在治疗范围内。”

资料来源：

1.FDA approves first treatment for pediatric functional constipation. FDA

2.Ironwood: Launch is ‘strong’ for Linzess, a new drug that treats IBS with constipation. Boston.com

3.儿童功能性便秘症状复现率调查及其风险因素分析. 中国实用儿科杂志. 2023年2月第38卷第2期. DOI：10.19538/j.ek2023020608

4.儿童功能性便秘的研究现状. 中华实用儿科临床杂志. 2017,32(7):554-556. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.07.021

5.鸟苷酸环化酶-C激动剂的临床应用研究进展. 国际消化病杂志. 2022年8月第42卷第4期

6.便秘治疗市场-增长、趋势、COVID-19影响和预测（2023-2028）. mordor intelligence

来源：医学界

责编：钱炜