儿童药物性肝损伤，最常由哪类药物引起？

公众号新闻

2023-09-26 12:09

1、流行病学

2、什么是药物性肝损伤（DILI）

3、引起儿童药物性肝损伤常见药物

4、DILI 评估方法

5、风险因素

6、治疗与预防

流行病学

药物性肝损伤，当前国内外儿童 DILI 的发病率尚无准确数据，也缺少针对儿童 DILI 的流行病学前瞻性研究 [1]。

尽管大多数情况是自限性的，但仍有可能发生严重的疾病，包括急性肝衰竭、慢性肝损伤，甚至死亡。

什么是药物性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 [2,3]。

急性 DILI 的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。

药物性肝损伤的分型及特点 [2]

引起儿童药物性肝损伤常见药物

种群不同、地区差别导致肝损伤的药物存在差异。对乙酰氨基酚 [7]（APAP）是美国和英国儿童急性肝衰竭（ALF）的重要病因，占 14%。

过量服用可能导致严重的肝损伤，多种因素（如年龄、遗传因素和营养状况等）可能影响 APAP 肝毒性的易感性，治疗剂量也可能发生 DILI。

因此，建议儿童使用对乙酰氨基酚一不要随意加量，二是做好用药监护，如肝功能。

美国药物性肝损伤网络（DILIN）前瞻性研究发现 [3]，抗菌药物和抗癫痫药物是儿童 DILI 最常见的原因。

与成人相比，儿童与 DILI 相关的抗菌剂不同。在儿童中，米诺环素是与 DILI 相关的最常见的抗菌药物，而在成人中则是阿莫西林-克拉维酸。

2021 ACG 临床指南：特异性药物性肝损伤的诊断和管理

1、儿童可能很少发展 DILI。抗菌药物如治疗面部痤疮的米诺环素和抗癫痫药物是美国儿童 DILI 最常见的罪魁祸首。

2、儿童 DILI 可能与显著的发病率和死亡率相关，包括需要肝移植和死亡。

3、米诺环素 DILI 可能有较长的潜伏期 (例如，＞ 1 年)，并伴有类似 AIH 的特征。出现自身免疫性疾病的青少年，如肝脏疾病，应仔细询问他们是否使用米诺环素治疗面部痤疮。

DILI 评估方法

目前 Roussel Uclaf 因果关系评估法（简称 RUCAM 量表）在评价 DILI 中的应用日趋广泛。我国《中国药物性肝损伤诊疗指南（2023 版）》[2] 明确将 RUCAM 量表推荐用于评价药物与肝损伤之间的关系。（附录文末）

一项研究 [8] 利用儿科重症监护数据库 (PIC)，使用 RUCAM 量表确定哪些药物与中国新生儿和儿童的 DILI 相关。

总共评估了 13449 名患者，最终纳入 77 名新生儿和 261 名儿童。

最被认为导致新生儿肝损伤或与之相关的药物是中长链脂肪乳（17%）、甘油磷酸钠（12%）和美罗培南（9%）；奥美拉唑（11%）、甲泼尼龙琥珀酸钠（10%）和美罗培南（8%）是儿童药源性肝损伤的主要原因。

新生儿中常见的可能影响 CYP 酶代谢的药物组合有: 奥美拉唑 + 布地奈德（16.9%）、地塞米松 + 咪达唑仑（10.4%）和咪达唑仑 + 西地那非（10.4%）。

风险因素 [2]

因此，如使用抗癫痫药物、对乙酰氨基酚，有条件可行 HLA 基因检查。

治疗与预防

治疗

☆ 及时停用可疑药物，绝大多数急性 DILI 可自行改善甚至痊愈。

☆ 合理的药物治疗选择 [2]：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是被 FDA 批准用来治疗 APAP 引起的固有型 DILI 的唯一解毒药物。然而，在儿童非 APAP 所致 ALF 人群中，NAC 并未观察到显著获益。异甘草酸镁是目前唯一具有急性 DILI 适应证的药物。熊去氧胆酸 [7] 常用于胆汁淤积性 DILI，在部分病例报告和系列研究中被证实有效。

☆ 对于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI 患者，可合理使用 [2] 复方甘草酸苷、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，以降低 ALT 水平。(未注明使用人群)

☆ 糖皮质激素在 DILI 治疗中的常规应用，尚缺乏高级别循证医学支持。

☆ 必须强调的是儿科人群的证据更少，且大多局限于低质量的研究。因此，护肝药物选择需慎重。

1 + 1 ＞ 2 的用药风险

☆ 儿童机体器官功能发育不完全，肝脏代谢能力较成人差，儿童更容易药物或其代谢产物导致药物性肝损伤。目前无证据 [2] 显示 2 种或以上上述药物的联合应用有更好疗效，因此，不推荐 2 种或以上都以降低 ALT 为主的肝损伤治疗药物联合应用。

☆ 尽管缺乏证据 [2]，但对于混合型 DILI，选择一种以降低 ALT 为主，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。

预防

☆ DILI 的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）。肝细胞损伤型，现 ALT 或 AST 显著升高，是 DILI 最常见的临床表型；以 ALP 和/ 或 γ- 谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型。

☆ 由于急性 DILI 的临床表现通常无特异性。当近期有使用药物，出现消化道症状，如乏力、食欲减退、上腹部不适等，必要时医院就诊，可行肝功能、影像学等检查，由儿科医生结合临床综合诊治，切莫自行服用药物预防。

小结

1）儿童药物性肝损伤，重在预防。

2）儿童用药，谨慎抗生素、抗癫痫药、对乙酰氨基酚等常用药物的肝毒性。

3）根据儿童年龄体重计算药量，用药前认真阅读药品说明书，注意药物相互作用。

4）复方制剂应充分了解其中每种成分及剂量，避免联用时引起药物过量。

5）及时停用可疑肝损药物是最重要的措施之一，必要时护肝治疗。

附录：

图源：参考文献 [2]

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

首发：丁香园儿科时间

题图：站酷海洛

参考资料（上下滑动查看）：

[1] 欧阳文献, 李双杰. 儿童药物性肝损伤的流行病学及常见药物分布 [J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2020,47(06):484-487.

[2] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 中国药物性肝损伤诊治指南 (2023 年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384．

[3] Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, et al. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2021,116(5):878-898.

[4] Shi Q,Yang X,Greenhaw JJ,et al. Drug-Induced Liver Injury in Children:Clinical Observations,Animal Models,and Regulatory Status[J].Int J Toxicol. 2017,36(5):365-379.

[5] 郑新忖, 卢雄才, 秦小莲. 我国 2007-2016 年儿童药物性肝损伤文献分析 [J]. 中国药房,2017,28(32):4507-4510.

[6] 张艳芳, 郭玉明, 牛明, 等. 儿童药物性肝损伤的用药分析及临床特征 [J]. 临床肝胆病杂志,2019,35(03):579-584.

[7] 彭小蓉，常宇南，秦涛，等. 儿童药物性肝损伤临床诊治进展 [J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4) : 440-444.

[8] Ye L,Feng Z,Huang L,et al.Causality Evaluation of Drug-Induced Liver Injury in Newborns and Children in the Intensive Care Unit Using the Updated Roussel Uclaf Causality Assessment Method. Front Pharmacol. 2021 Dec 20;12:790108.

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来源: qq

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