“叶酸”，备孕女性到底应该怎么补？
妊娠女性缺乏叶酸可能导致胎儿神经管缺陷等不良出生结局，因此许多女性在备孕期间都开始服用叶酸。那么可能会有人疑惑，服用多少合适呢？补充的叶酸是不是机体能够全部吸收和利用呢？近年来，关于叶酸代谢能力的基因检测开始受到广泛关注，那么这项检测究竟能说明什么问题，与叶酸的补充有怎样的联系呢？
什么是叶酸代谢基因？
亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）和甲硫氨酸合成酶还原酶（methionine synthase reductase, MTRR）是叶酸代谢过程中的关键酶，参与同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）的代谢。Hcy在体内重要的代谢途径之一是与5-甲基四氢叶酸作用合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸需要在MTHFR催化下还原而来，这一过程中还需要维生素B12和叶酸的参与，若两者缺乏可导致MTHFR活性降低，叶酸利用率降低，最终造成Hcy在体内蓄积（图1）。
图1 叶酸及Hcy体内代谢途径示意图
叶酸代谢基因多态性及人口地域特征
目前MTHFR基因多态性的研究热点是C677T、A1298C位点，MTRR基因多态性是A66G位点，其与42种临床疾病相关，包括循环系统疾病、出生缺陷、乳腺癌和卵巢癌等。
MTHFR
C667T位点有三种基因分型，即野生型（CC）、杂合突变型（CT）、纯合突变型（TT）。其中TT基因型与叶酸代谢功能障碍有关。MTHFR基因多态性在不同地区和人群中存在显著差异，且呈现出地理梯度。研究显示，中国人TT型发生频率为23%，CT型为44%，CC型为33%，对应的酶活性分别为25%、66%和100%。相比较而言，北方人群TT型发生频率（21.3%）显著高于南方（6.6%），中部地区为14.2%，根据文献数据统计[1]，北京23.4%、天津21.8%、广西5.5%、广东8.0%，沿海和内陆地区整体分布没有差异（见图2a），各民族之间存在差异。
图2a. 中国人群MTHFR基因C667T位点TT型分布图[1]
MTHFR
A1298C位点也有三种基因分型，即CC型、AC型和AA型，中国人群中频率分别为3.9%、29.3%和66.8%，对应的酶活性分别为61%、83%和100%。然而其与C667T基因型分布呈现相反的地理趋势，CC型北方人群发生频率（3.0%）低于南方（7.6%），中部地区为3.7%，其中北京4.9%，广西7.4%，广东6.1%，沿海和内陆整体分布没有差异（见图2b）。
由此可见，MTHFR基因多态性（尤其是C677T位点TT型）对酶的活性影响相对较大。
图2b. 中国人群MTHFR基因A1298C位点CC型分布图[1]
叶酸代谢基因与不良妊娠结局
研究显示，MTHFR和MTRR基因多态性导致机体叶酸利用能力下降，造成胚胎发育所必需的DNA和蛋白质甲基化不足，Hcy水平升高，进而引起血管内皮细胞损伤，激活血小板的黏附和聚集作用，造成胎盘血管栓塞性病变，最终导致不孕、复发性流产、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病以及胎儿畸形。MTHFR和MTRR基因多态性被广泛用于研究与不良妊娠结局易感性的关系，但是研究结论并不一致。
2020年的一篇荟萃分析纳入了54个病例对照研究，共9662名不育男性和9154名正常生育力的男性，结果提示MTHFR基因多态性导致男性不育的发生风险增加1.32倍，尤其是亚洲人种，C677T和A1298C的多态性都与男性不育有显著关联[2]。亚洲人群中C677T基因多态性可能增加早产和反复妊娠丢失的风险，其中TT型的风险将增高1.5~2倍，但尚未发现A1298C的多态性与早产或反复妊娠丢失有关，而TT纯合突变可导致复发性流产的风险增加3倍。
2020年，发表在生殖医学领域顶级期刊《Human Reproduction》的一项研究，纳入了970名反复流产的女性，检测所有人MTHFR C677T基因型，发现其中CC型占46.5%，CT型占42.8%，只有10.7%的女性为TT型，TT型女性外周血Hcy水平显著高于其他两组，且25-羟维生素D的水平显著低于其他两组，而CT型和CC型两组之间Hcy和25-羟维生素D的水平没有显著差异。经过校正年龄等混杂因素，多元logistic回归分析提示，与TT型纯合突变相比，25-羟维生素D缺乏（OR=2.11, 95%CI:1.45-2.98）对复发性流产的影响更大[3]。欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）建议有复发性流产病史的女性孕前应补充维生素D。
另外，2021年的一篇meta分析显示，MTHFR基因多态性可影响女性月经期基础的FSH水平，同时影响IVF卵巢刺激过程中FSH药物的用量。CC型女性基础FSH水平相对较低，且在卵巢刺激过程中FSH的使用剂量最少，这对未来优化卵巢刺激用药方案具有一定的参考价值[4]。试管婴儿反复种植失败的发生率约10%，目前认为除了胚胎质量、子宫内膜容受性、免疫及内分泌因素以外，基因多态性也可能是影响因素之一。然而一项纳入1812名妇女的荟萃分析结果并没有发现MTHFR基因多态性与反复种植失败有关[5]。另外有研究表明，MTHFR基因多态性与卵巢过度刺激综合征、原因不明复发性流产以及IVF失败的风险增加有关，且与IVF临床妊娠率和优质胚胎的数量也有一定的关联。
叶酸代谢基因检测与个体化叶酸补充
备孕期间的女性是否都有必要检测叶酸代谢基因呢？叶酸补充多少为宜呢？研究表明，中国育龄妇女叶酸缺乏率较高，北方高于南方，尤其经济欠发达地区，蔬菜摄入量不足。为此，北方地区备孕女性尤其需要关注叶酸的补充，叶酸代谢基因的检测和叶酸的补充均应该实施个体化方案。
中国2017年发布的《围孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》中建议，携带MTHFR基因TT型且有高Hcy血症的女性每日至少补充5mg叶酸，直至Hcy水平恢复正常后再受孕，受孕后继续服用5mg叶酸至妊娠三个月；携带TT型基因且既往有出生缺陷史的女性，建议备孕期直至妊娠三个月每日补充4mg叶酸。加拿大妇产科医师协会相关指南建议TT型基因携带者妊娠早期每日补充1mg叶酸，产后至哺乳期每日补充0.6~0.8mg叶酸。但是，叶酸的有效剂量、用药持续时间以及补充大剂量叶酸对母亲及子代健康是否有负面影响，仍需要更深入的研究。
综上，我们建议既往有不良妊娠史或反复IVF失败的女性，再次妊娠前有必要检测叶酸代谢基因，若携带TT型基因且有高Hcy血症应从孕前开始每日补充4~5mg叶酸，直至Hcy正常后再受孕，妊娠后调整叶酸补充量。而首次怀孕或既往无不良生育史的女性，无需常规检测叶酸代谢基因，根据循证医学证据，备孕期间及妊娠早期每日补充0.4~0.8mg低剂量的叶酸或者含有叶酸的复合维生素即可。
作者介绍：
侯海燕，女，生殖医学博士，英国谢菲尔德Royal Hallamshire医院生殖中心访问学者。擅长不孕不育、多囊卵巢综合征、异常子宫出血、卵巢早衰、等妇科内分泌疾病的诊治。中国中西医结合学会生殖医学专业委员会青年委员；中国医药教育协会生殖内分泌分会委员；中国性学会女性生殖医学分会委员；北京妇产学会京津冀生殖医学分会委员；天津市医疗健康学会会员。不列颠自然医学 《British Nature Medicine Journal》杂志编委；《中国循证医学杂志》、《国际妇产科学》、《国际生殖健康/计划生育》、《天津医药》杂志审稿专家；曾主持及参与多项国家级、省部级课题，发表论文百余篇并多次获科技进步奖。参编中英文著作3部。
引用文献
[1] Yang B, Fan S, Zhi X, et al. Geographical
and ethnic distribution of MTHFR gene polymorphisms and their associations with
diseases among Chinese population. Clin Genet. 2017 Sep;92(3):243-258. doi:
10.1111/cge.12929.
[2] Aliakbari F, Pouresmaeili F, Eshghifar N,
et al. Association of the MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms and male
infertility risk: a meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2020 Sep
10;18(1):93. doi: 10.1186/s12958-020-00649-1.
[3] Ota K, Takahashi T, Han A, et al. Effects
of MTHFR C677T polymorphism on vitamin D, homocysteine and natural killer cell
cytotoxicity in women with recurrent pregnancy losses. Hum Reprod. 2020 Jun
1;35(6):1276-1287. doi: 10.1093/humrep/deaa095.
[4] Wang X, Sun X, Tang B, et al. Effect of polymorphisms
of MTHFR in controlled ovarian stimulation: a systematic review and
meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2021 Sep;38(9):2237-2249. doi:
10.1007/s10815-021-02236-8.
[5] Zeng H, He D, Zhao Y, et al. Association between MTHFR polymorphisms (MTHFR C677T, MTHFR A1298C) and recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2021 Apr;303(4):1089-1098. doi: 10.1007/s004
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