原创 | FDA批准Lecanemab

今天FDA通过加速审批（AA）通道批准了百健和卫材的粉状蛋白抗体Lecanemab（商品名Leqembi、曾用名BAN2401）用于有轻度认知障碍、粉状蛋白蓄积病理特征的阿尔茨海默症患者治疗。虽然今天这个审批是根据二期临床Leqembi比安慰剂显著降低粉状蛋白蓄积的数据，但真正获批原因是即将递交给FDA三期临床CLARITY AD的数据，这个1795位早期阿尔茨海默症患者参与的试验中用药Leqembi 18个月比安慰剂显著改善CDR-SB分值。所以这与普通AA批准不同，今天Leqembi更像一个提前正式批准。Leqembi平均定价每年26,500美元，估计美国有100万适用患者。

 Leqembi虽然疗效一般（总分18分、改善0.45分），但区分高度统计显著（p<0.00005）。Leqembi也与有脑水肿（ARIA）副作用，最近有两例使用Leqembi患者因ARIA死亡报道、 但对照试验中与安慰剂组死亡人数相当。ARIA-E用药组发生率为12.5%、安慰剂组为1.7%，ARIA-H分别为17%和8.7%。有症状ARIA-E、ARIA-H两组则分别为2.8%、0%和0.7%、0.2%。Leqembi是一个人源化IgG1粉状蛋白抗体、靶向可溶和不溶粉状蛋白，与其它所有进入临床的粉状蛋白抗体的结合区都不一样。虽然很多粉状蛋白抗体能够显著降低中枢粉状蛋白水平，但只有Leqembi 在CLARITY AD的数据无可争议。

人体和动物基因学研究显示粉状蛋白合成与AD直接相关，但基因学并不能预测蛋白的行为，所以在什么时候、以何种方式、清除哪种形式的粉状蛋白可以产生足够的疗效需要大量研究。早期的药物开发对这个靶点难度估计不足、有点急于求成。经过一系列惨痛的失败后才把适用人群确定为早期轻症患者，这与新冠抗病毒药物一开始从重症开始类似、虽然更有价值但与机理不匹配。即使早期患者对不同抗体的应答也不一样，过去20年抑制粉状蛋白合成和清除不同形态、不同阶段粉状蛋白的药物无一例外在晚期临床试验失败，包括最近刚刚失败的Graduate1、2试验。

清除粉状蛋白与症状改善几乎没有关系，有些降低粉状蛋白药物甚至恶化AD症状。这导致三期临床之前无法区分有效和无效药物、这类药物是要用昂贵的三期临床来筛选成功药物，这令粉状蛋白成为一个成药性极差的靶点、尽管是个可成药靶点。与精准疗法比如NTRK抑制剂从一开始就知道哪一小部分人群会有应答不同，Leqembi的成功要求在晚期临床筛选应答人群和合适的抗体形式。这个药物发现模式资本消耗极大，只有在支付意愿很高的市场才能生存。当然尽管精准疗法开发路径清楚，但因适用人群很小临床使用严重受限、所以也需要高价支撑。而Leqembi虽然单价低于抗癌药，但使用人群巨大、约20%的AD患者在Leqembi标签内，这给支付系统的压力更大、因此也会受到支付部门的挤压。

AD是现在最大、增长最快的未满足医疗需求之一，目前为止没有任何药物能逆转或缓解恶化速度。Leqembi上市是征服AD这个恐怖疾病迈出的艰难而重要一步，是一个可贵的概念验证。我们现在至少有了一个能减慢AD进程的药物，尽管疗效一般、也有一定毒副作用，但为以后继续优化和组合疗法提供一个坚实的着力点。今天这个成就是建立在卫材、百健、礼来、罗氏、辉瑞等药厂过去20年的大量人力、物力、财力投入基础之上的，it took a village、要为他们的付出点赞。