李新立教授：从组方到机制，从替代指标到硬终点研究，芪苈强心为心衰治疗提供中国研究证据

李新立教授作汇报

李新立教授介绍到，基于络病理论研发的创新中药芪苈强心胶囊，由黄芪、附子、人参、桂枝、陈皮、葶苈子、泽泻、香加皮、丹参、红花和玉竹11味药组方而成，具有益气温阳、利水消肿、活血通络的功效，与西医中强心、利尿、扩血管等综合治疗心衰的理念一致。

在强心、利尿、扩血管，缓解心慌气短、不能平卧、尿少水肿等症状以治“标”的同时，芪苈强心胶囊还能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）与交感神经、抑制心室重构以治“本”。其治疗理念与RASS、交感神经系统激活导致心室重构为慢性心衰病机的西医新概念相吻合。

2013年，高润霖院士、张伯礼院士和黄峻教授领衔中华医学会心衰学组牵头，南京医科大学第一附属医院作为组长单位、联合国内 23 家综合三甲医院开展了“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验”的循证医学研究。研究的主要终点为疗效替代指标，即12周治疗期间血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平的变化。结果显示，芪苈强心胶囊治疗可使NT-proBNP水平降低≥30%的患者比例较对照组增加16%（47.95% vs. 31.98%，P<0.001），能降低心血管复合终点事件发生率（4.51% vs. 10.93%，P=0.008），同时纽约心功能分级（NYHA）、左室射血分数（LVEF）、6分钟步行距离及患者生活质量均明显改善，且两组在不良反应和严重不良反应发生率上并无显著差别。

该项研究结果在国际顶级期刊《美国心脏病学会杂志》（JACC）上公开发表，编辑部配发评论文章《让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示》称:“这项富有前景的研究，已经打开了一扇如何利用最新科技研究传统中药在心力衰竭治疗中协同作用的大门，这是一个挑战，对此我们应该热烈拥抱”。更为值得关注的是，该研究被JACC评选为2013年心血管领域的学术亮点之一，编辑部评论道：该项研究表明，中药和西药治疗具有协同作用，可增加心衰患者获益。

基于这项研究结果，芪苈强心胶囊先后被《中国心力衰竭诊断和治疗指南》《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》等多部中国心衰指南纳入，也是目前唯一被两大指南推荐用于治疗心衰的中成药。芪苈强心胶囊同时还进入中西医学科教材，成为心衰治疗的基础药物。

经过循证医学的探索，芪苈强心胶囊延缓心衰进展，改善患者症状的作用已得到证实。但其中哪些成分真正起到了治疗效果？为什么在标准西药治疗基础上加用芪苈强心胶囊，比单独使用西药的效果更好？为解决这些疑问，李新立教授团队开展了针对芪苈强心组方的进一步研究。

科研团队利用心肌梗死、心肌病、高血压性心室肥厚等动物模型开展了一系列有关芪苈强心胶囊机制的基础研究。初步研究发现，芪苈强心胶囊可能通过陈皮、桂枝、丹参和红花四种药物共同作用，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）水平，进而发挥减轻氧化应激、炎症反应；抑制心室重构、改善心功能；改善线粒体能量代谢；抑制心肌细胞凋亡的作用。

那么究竟是组方中的哪种成分起到了关键性作用，具体作用是什么？李新立教授团队于2017年申报了国家自然基金的重点项目——芪苈强心防治射血分数降低心力衰竭的生物学机制研究，再次进行深入探索。研究发现，芪苈强心胶囊组方中的陈皮可通过上调PPARγ减轻AngII诱导的病理性心肌肥厚，减轻异丙肾上腺素（ISO）诱导的慢性心衰，而且陈皮中单体川陈皮素可通过激活PPARγ减轻病理性心肌重构。同时，研究表明芪苈强心胶囊可通过上调PPARγ减轻高糖环境引起的心肌细胞凋亡改善糖尿病心肌病。

李新立教授团队的基础研究工作得到领域内的广泛认可，其中其分子生物学机制探索的“心室重构创新靶点与活性药物的研究与应用”项目获得第十二届中国药学会科学技术奖二等奖。

李新立教授表示，早在20世纪90年代，现代心脏病学之父Eugene Braunwald教授就指出，心衰是21世纪心血管领域尚未被攻克的最后堡垒之一。并提出心血管事件链的概念，即将现代心血管病作为一个整体进行防治。络病理论对心血管事件链是否有影响？对此，吴以岭院士和李新立教授作为共同通讯作者发表了一篇有关在络病理论指导下研发的中医药预防和治疗心血管事件链的综述。文章指出，在心血管事件链的A、B、C、D四个阶段，不同中医药（津力达颗粒、通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊等）都有干预的证据，提示络病理论与心血管事件链的发生和发展一脉相承。

同期，由络病研究与创新中药国家重点实验室贾振华教授主持承担的国家重点研发计划项目“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”启动。基于既往一系列的研究成果，受国家科技部委托，李新立教授团队承担了该项目的子课题——芪苈强心胶囊治疗慢性心衰复合终点事件的评估研究（QUEST研究）。QUEST研究采用循证医学研究方法，以心血管死亡率与心衰恶化再住院率为主要研究终点，评估在心衰标准化药物治疗基础上加用芪苈强心胶囊的临床疗效及安全性。该研究于2019年在北京启动。

项目自启动以来，受到行业内诸多专家学者的关注和参与。研究开展期间，李新立教授还积极与国内外多位大咖交流讨论具体方案及研究进展。2019年9月，在巴黎ESC会议上，新英格兰杂志副主编Kenney教授对“QUEST研究”做出高度评价。2020年7月，由南京医科大学第一附属医院和美国布莱根医院战略合作项目组织的国际大讲堂——心内大咖“云会议”上，李新立教授向全球著名专家、哈佛大学医学院教授、美国布莱根医院心血管内科专家Marc Alan Pfeffer教授及线上同仁详细介绍了QUEST研究整体方案。Pfeffer教授对该研究给予了积极的关注和评价，同时QUEST研究方案也获得线上同仁的积极反响。

QUEST研究共由我国126家医院联合开展，是中医药治疗心衰的大样本量、多中心循证研究。李新立教授介绍，该研究已于2022年12月14日揭盲，取得阳性结果。研究初步显示，芪苈强心胶囊能够显著降低心衰患者心血管死亡率和心衰再住院率，这意味着芪苈强心胶囊能在标准药物治疗基础上给HFrEF患者带来更多获益。

李新立教授表示，美国科学院心血管病专家曾提出药物发展的四部曲，即“临床、机制、循证、指南”，芪苈强心胶囊已经经过了临床疗效的检验，也深入探索了其发挥疗效的关键机制，QUEST研究的阳性结果正式发布后，有望将芪苈强心胶囊纳入中国乃至美国和欧洲的指南标准化诊疗流程中。

一系列基础研究结果表明芪苈强心胶囊能上调PPARγ的活性，减少心肌纤维化和心肌细胞的凋亡，抑制心室重构，保护心功能。临床研究结果证实，芪苈强心胶囊可显著降低NT-proBNP和心血管复合终点事件。即将发表的QUEST研究也取得了阳性结果，证实芪苈强心胶囊联合标准化治疗方案可有效提高临床疗效，为心衰治疗提供了中国方案。

李新立教授表示，希望这一研究结果能够推动指南的更新，促进心衰标准诊疗流程的改善，为中国乃至世界的心衰患者带来福音。

专家简介

李新立 教授

• 南京医科大学第一附属医院心内科主任医师、二级教授、博士研究生导师

• 中国心衰中心联盟执行主席

• 中国医师协会心血管病分会心衰学组副组长

• 中华医学会心血管病分会高血压学组副组长

• 中华中医药学会络病分会副主任委员