肥胖COVID-19患者，抗新冠病毒药物选用应遵循“三个优先”
肥胖已成为了全球各大国家的流行疾病，影响全球超过三分之一的人群。随着经济水平、生活方式的变化，肥胖已经成为中国一个主要的公共卫生问题。在过去的四十年里，超重和肥胖迅速增加，根据中国的标准，2015-2019年的最新全国患病率估计值为：6岁以下6.8%儿童超重，3.6%肥胖；6~17岁儿童和青少年11.1%超重，7.9%肥胖；34.3%成人超重，16.4%成人肥胖[1]。
2023年一项纳入超过1500万例受试者的最新研究[2]显示：
34.8%的中国人群超重(24kg/m2≤BMI<28kg/m2)；
14.1%的人肥胖(BMI≥28kg/m2)。
已有明确证据表明，超重、肥胖是COVID-19患者重症进展的主要风险因素之一。研究分析[3]显示，与非肥胖人群相比，肥胖人群感染新冠的风险升高46.0%，住院治疗风险显著升高113%，重症监护室（ICU）救治风险升高74%，死亡风险显著增加48%。
重症进展主要与两种致病机制有关：
①细胞因子、趋化因子、瘦素和生长激素信号传导活化，容易发展为全身炎症状态，肾素-血管紧张素-醛甾酮系统（RAAS）出现过度激活[4]；
②合并多种基础疾病，如糖尿病、高血压，加重COVID-19患者重症进展（图1）。
图1 肥胖症患者COVID-19风险的临床表现和机制
IL-6：白细胞介素-6；CRP：C反应蛋白；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IFN-γ：干扰素-γ
需要加强对超重及肥胖COVID-19患者的重视，给与积极的抗新冠病毒药物治疗及相关监护，避免出现的重症进展。“三个优先“原则，为您提供肥胖COVID-19患者治疗药物选择的思路。
肥胖COVID-19患者，用药三“优先”
优先选择无生殖、遗传毒性药物
目前临床常用的抗病毒药物机制不同，主要作用靶点主要包括3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）两大类。
3CL蛋白酶抑制剂通过抑制3CL蛋白酶的活性，导致多聚蛋白不能被切割，病毒所需的蛋白复发物质产生，从而阻止病毒的自我复制。
RdRp抑制剂则通过与RdRp的各种不同相互作用，干扰其功能，阻断或破坏病毒RNA复制，从而起到抗病毒的作用。RdRp抑制剂药物干扰病毒复制具有四种非排他性机制，包括由RdRp指示的正常复制、链终止（由专性链终止子引起）、诱变（由于诱变剂掺入而降低复制保真度），以及细胞核苷储存的耗竭（天然存在的核苷酸库的耗竭）（图2）[5]。
动物实验[6]提示，部分RdRp抑制剂显示了一定的生殖、遗传毒性，而3CL蛋白酶抑制剂如先诺特韦片/利托那韦片组合包装的两种成分则无生殖、遗传毒性。
图2 RdRp抑制剂作用机制
2015-2019年，我国成人超重和肥胖的患病率已经超过50%[1]，2013年到2018年，肥胖和超重患病率在19-29岁人群中急剧上升，然后在30-53岁人群中达到峰值，19-29岁青少年肥胖和超重患病率增加48.2%[7]。我国肥胖患者呈年轻化的趋势，需要考虑其反复感染后的生育需求，应该优先选用没有生殖、遗传毒性的抗病毒药物。
优先选择脂代谢紊乱可能性较少的药物
脂代谢紊乱是肥胖患者常见的代谢并发症，而同时又是抗病毒治疗的常见合并症[8]。有研究[9]提示，脂质代谢紊乱和肥胖是长新冠强风险因素，表明代谢改变在新冠发生发展中的重要作用。肥胖COVID-19患者选择抗病毒治疗时，应该优选发生脂质紊乱可能性较少的药物，以降低脂质代谢异常、引发长新冠的情况。
目前常用COVID-19抗病毒药物中，3CL蛋白酶抑制剂先诺特韦片/利托那韦片组合包装[9]的II/III期临床研究提示，其和安慰剂组不良事件发生率相似，无4级和5级的不良事件发生。血脂代谢异常方面，研究中报告的高甘油三酯血症（2.8%）、血甘油三酯升高（2.2%）、血脂异常（0.7%）、高脂血症（0.2%）的不良反应发生率较低，值得临床制定方案时参考。
优先选择重症风险人群证据充足的药物
肥胖患者不仅面临很高的感染风险，重症进展和死亡风险同样明显升高，应该优先选用在重症高风险人群验证足够的药物，以尽可能降低死亡风险。
先诺特韦片/利托那韦片II/III期临床研究还提示，相较安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片用药后第5天，患者新冠病毒载量较安慰剂下降最高超96%，且核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。该研究纳入了1208例患者，其中588例为重症高风险患者，包含年龄≥60岁、肥胖或超重、吸烟、慢性肺部、慢性肾病、慢性肝病、心脑血管疾病、糖尿病、免疫缺陷等风险因素。与安慰剂相比，先诺特韦片/利托那韦片组合包装可使重症高风险患者的11种症状消失时间缩短57小时（图3）。这提示对于具有肥胖患者，尤其合并多种基础疾病的患者，先诺特韦片/利托那韦片组合包装具有明确的循证医学证据，值得优先选用。
图3 先诺特韦片/利托那韦片在伴有进展为重症高风险患者中的疗效更显著
总结
肥胖患者的重症COVID-19风险较高，应积极给与抗病毒治疗，抗新冠病毒小分子药物应遵循三个“优先原则”：无生殖遗传毒性、脂代谢不良反应低、重症风险人群证据足够的药物。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
撰稿 | 温镇成
编辑 | 邢亚琳
审校 | 刘刚
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