急性卒中血压管理——降还是不降？这仍是一个问题

急性卒中后的血压管理早在1985年就开始讨论，但到2018年仍无定论。有大量证据表明，高血压与缺血性卒中（IS）的不良预后相关，也与出血后血肿扩大有关。这些结果提示急性卒中后应该降低血压。但相反，从病理生理学角度考虑，降低血压将减少组织血供，从而导致病情恶化。

正是因为上述问题犹而未决，目前针对急性IS、出血性或混合性卒中的大中型试验均探索了积极降压的效果。较小的试验为阴性结果（即加重临床结局：BEST和INWEST）；较大试验均为中性结果（SCAST、INTERACT-2、CATIS、ENOS、ATACH-2）。本综述重点介绍7类降压药在急性卒中的作用，以及其使用的方式、时间和卒中类型。

儿茶酚胺可以刺激α1-肾上腺素受体导致平滑肌收缩。多沙唑嗪和乌拉地尔等药物可以拮抗该受体导致血管舒张。在针对ICH的INTERACT-2试验中，三分之一的患者（32.5％）接受了α-肾上腺素受体拮抗剂（α-AA），通常是乌拉地尔。药物治疗能改善mRS，提示阻断去甲肾上腺素和肾上腺素可能使患者获益。但INTERACT试验中使用α-AA的患者更多，而结果为中性。ENCHANTED-BP研究正在使用类似的方法针对超急性期IS患者，临时数据表明使用α-AA的患者比较多，结果预计在2019年初公布。

血管紧张素转换酶（ACE）将无活性的血管紧张素I转化为血管收缩活性的血管紧张素II。因此，ACE抑制剂如依那普利可引起血管舒张。针对急性期IS患者的大型CATIS试验显示，静脉注射依那普利对mRS的作用为中性。目前尚未有关于ACE抑制剂治疗急性ICH的大型试验。

血管紧张素II受体-1被血管紧张素II激活。使用坎地沙坦和缬沙坦等药物拮抗受体可引起血管舒张。大型SCAST试验纳入了急性期IS和出血性卒中患者，评估了口服坎地沙坦的效果。实际上，该试验可被认为是阴性，因其在ICH患者中可引起不良预后，而在IS中为中性结果。中等规模的VENTURE试验纳入急性IS检测口服缬沙坦的作用，结果也为中性。CATIS、SCAST和VENTURE试验的中性结果提示RAAS在急性卒中中不应作为治疗靶点。

儿茶酚胺作用于β1-肾上腺素受体增加心肌收缩和心率。而阿替洛尔和普萘洛尔等药物对可通过拮抗受体降低心输出量和心率。BEST试验纳入了急性混合性卒中患者，结果显示阿替洛尔和普萘洛尔等药物口服给药后1个月死亡率增加。尽管BEST样本量不大，但从生物学效应上考虑，减少急性卒中的心输出量有潜在危险。

一些药物对α和β受体均具有拮抗作用，例如拉贝洛尔（其中β-拮抗作用占优势）。尽管一些指南建议在急性卒中中使用这种药物，但支持其疗效的证据有限，而在INTERACT-2试验中，只有14％的患者使用了拉贝洛尔。

钙通过细胞膜中的L型通道驱动平滑肌收缩。因此，用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）（例如尼卡地平和尼莫地平）阻断这些通道会引起血管舒张。目前很多试验探索了CCB在急性卒中中的作用，通常将尼莫地平作为假定的神经保护剂进行试验。虽然尼莫地平在IS中没有总体效果，但2项试验发现大剂量静脉给药与不良预后相关。ATACH-2试验纳入了超急性ICH患者，观察静脉注射尼卡地平的效果，结果为中性。由于二氢吡啶类CCBs具有一定的抗血小板活性，因此在ICH中的应用（如指南中建议）可能存在一定问题。

在多种类型的利尿剂中，袢利尿剂（呋塞米）已用于急性卒中。INTERACT-2试验针对ICH患者的结果为阳性，只有一小部分患者（12.4％）接受了袢利尿剂治疗。一项针对噻嗪类利尿剂的小型试验发现，急性卒中患者在治疗的第一周内其降压效应极小。

一氧化氮（NO）是一种有效的内源性混合动静脉血管扩张剂，具有显著的降压作用。卒中后血管内NO水平低，因此补充NO可能合理。NO供体包括硝酸甘（NTG）油或硝普钠。大型ENOS试验显示NTG并不能改变mRS。INTERACT-2试验针对ICH患者的结果为阳性，27%的患者使用了NO供体。正在进行的RIGHT-2试验正在评估入院前使用NTG的疗效（结果预期在2019年初公布）。

降低血压的试验在单纯ICH、单纯IS和混合患者中进行。虽然在ICH的INTERACT-2试验见可能有效的阳性结果，尼卡地平在ATACH-2试验为中性；而在SCA试验中，坎地沙坦似乎对ICH患者有害。在混合患者组的试验中也观察到相反的结果，两项试验纳入了混合卒中类型的患者显示NTG有阳性结果，但BEST试验显示β-肾上腺素受体拮抗剂为阴性。

目前的试验涉及的时间窗跨度很大，从＜6小时到＜48小时不等。＜6小时时间窗的试验可见获益，如INTERACT-2、RIGHT和ENOS。6小时以上的试验均为中性（CATIS、ENOS和VENTURE）或阴性（BEST和INWEST）。CATIS试验的时间窗为24小时，3个月死亡或严重残疾人数较少，但14天或出院时并不明显。ATACH-2试验纳入了1000例ICH患者，4.5小时内静脉注射尼卡地平降低血压，但结果为中性。该结果可能与使用二氢吡啶CCB本身而不是时间有关。

各种降压药也有多种其他作用（表1），其中一些为有利性（如潜在的神经保护作用），一些则为有害性（如降低心输出量）。

许多小型试验评估了ACE抑制剂、ARA、β-RA（拉贝洛尔）、CCB、利尿剂或NO供体给药后的脑血流量（CBF）或CBF速度。虽然在随机对照试验中未观察到CBF有差异，但在前后对照试验中观察到CCBs可以增加CBF。目前迫切需要使用现代影像技术进行大规模高质量的试验，评估降压药对CBF的影响，特别是那些在指南中推荐或广泛使用的药物（拉贝洛尔、尼卡地平、NTG和乌拉地尔）。

普萘洛尔和阿替洛尔等β-RA可降低心脏输出，从而减少CBF。但当IS缺血半暗带中CBF已经减少的情况下使用则存争议，也可解释了BEST试验中出现死亡人数增加的结局。探索心输出量与CBF之间的关系非常重要，因为拉贝洛尔具有显着的β-RA活性，在指南中被推荐并被广泛使用。维拉帕米，也具有负性肌力等作用，尚未在IS中进行评估。

高血压以及其他衍生的指标，包括平均动脉压、脉压、血压变异、收缩期峰值BP等都与急性IS和ICH的早期事件和晚期不良结果有关。这里讨论的所有降压药能降低血压，但它们对血压变异有不同的影响：CCB和非循环利尿剂减少BP变异，而ACE、ARA和β-RA则增加变异，NTG也可降低BP变异。这些药物对血压变异的影响也能解释了不同药物对卒中的作用，如产生中性或阴性结果的药物都可减少（CCBs）或增加（ACE\ARA和β-RA）BP变异。

几种降压药（ARA、CCB和NO供体）具有假定的神经保护性，至少在卒中动物模型中可见，但尚未有相关的临床试验证实。

多种抗高血压药，如ARA、β-RA、CCB、自发NO供体（如硝普钠）有抗血小板活性。尽管针对ICH的结果为中性（ATACH-213中的尼卡地平）和针对IS的试验为阴性结果（INWEST），静脉内CCB被广泛用于卒中后BP的超急性处理。对于INTERACT-2和ATACH-2在超急性ICH中的研究结果存在的差异，一个关键的潜在解释是二氢吡啶类CCB有轻微的抗血小板作用。

一氧化氮和一些NO供体（如硝普钠，非NTG）、ACE抑制剂和ARA，通过减少白细胞迁移、粘附和其他功能而具有抗白细胞活性。相比之下，其他降压药对白细胞活性的影响尚不清楚。卒中后不久，白细胞功能增强，先是中性粒细胞随后是单核细胞侵入大脑。一项研究在急性IS中使用抗白细胞单克隆抗体，结果显示死亡率增加、功能结果恶化。因此，具有抗白细胞活性的抗高血压药可能有害，迫切需要药物动力学研究来检查急性卒中后的白细胞功能。

ACE抑制剂、ARA和β-RA通过减弱RAAS发挥其部分或全部降压作用。虽然急性卒中与RAAS激活有关，但减弱这种活性似乎无益，因为有关试验发现ACE抑制剂和ARA在IS中结果为中性（CATIS和SCAST），ARA在ICH中为阴性（SCAST），而β-RA在混合性卒中为阴性。

去甲肾上腺素是一种关键的血管收缩剂，在急性卒中中升高。因此，阻断其作用将降低血压并可能改善脑灌注。目前尚无单纯针对α-AA的试验，但它们经常在中国使用（通常为乌拉地尔），但在INTERACT研究中很少有患者使用该药。

何时、如何以及在何种类型的卒中患者中降低血压尤为重要，而不是血压本身是否降低。此外，降压药的附加作用可能会对结果产生影响。实质上，如果要看到有益效果，可能需要在卒中的超急性期（<6小时）内开始干预，并且疗效局限于一两种药物，如α-AA和NO供体。α-AA的证据不太清楚，因为在INTERACT中使用了更多的乌拉地尔，因此与INTERACT-2阳性试验相比，并未显示出改善功能结局的趋势。此外，这些结果仅适用于ICH。

尽管ENOS在48小时内用药结局为中性，但在ENOS和RIGHT中如果6小时内给予NTG，则在IS和ICH中似乎可以改善mRS 。如果α-AA和NTG的观察结果为真，则减弱交感神经活动和/或补充血管NO可能是降低血压时促进疗效的关键机制。

但目前研究试验结果还不够，还需要更多的试验验证。正在进行的ENCHANTED-BP、ICH-ADAPT-2、INTERACT-3、MR-ASAP和RIGHT-2试验有助于检验这些假设。如果这些预测都没有实现，那么在超急性期降压可能并不重要。此外，还需要新的研究来进一步评估各种抗高血压药对表1所列其他机制的影响，包括BP变异等。

IS中的影像学研究需要评估降低血压对CBF、侧支循环、缺血半暗带大小、颅内外狭窄的影响以及与机械血栓切除术相互作用。类似地，ICH中的影像学研究需要评估降压对缺血的诱导作用（如在ICH-ADAPT-2中所研究）和对血肿的影响。正在进行的和未来的大型试验将需要评估降低血压的作用，不仅是卒中类型，还有严重程度和病因：与大动脉和心源性卒中相比，血压降低可能对与小血管疾病有关的卒中产生不同的影响。此外，未来的试验可能需要更大的样本量。

与6小时内给药相比，没有任何药物在6小时后给药使患者获益。而且有些药物加重临床结局，比如在ICH中使用ARA；在IS中静脉给予CCB；在任何卒中类型给予β-RA。因此，关于建议使用拉贝洛尔和CCB用于降低急性卒中血压的指南可能需要修订。