长寿科技：探索生命时钟运转法则，细胞编程时代的“炼金术”

01.

什么是长寿科技

长寿科技（Longevity Technology），从其字面意义出发可以理解为“延长寿命并且保持甚至提高生命质量的技术研究方向”。因此，在一个宽泛的语意上说，所有致命性疾病的解决方案都可以划归到长寿科技的领域中，但严格意义上讲，长寿科技指向的是对衰老机制的研究，以及通过提前介入该过程来缓解和克服衰老、延缓老年病带来的风险的探索。

绝对理想状态下，长寿科技的目标是帮助人类实现“长生不老”，即突破寿命的绝对数值，但相较于此，如何更有质量地度过自己的老年时光似乎代表了更多人群更现实的诉求，从实践角度也更加地科学。

人类无病生存的年龄长度被定义为 Healthspan，它和绝对年龄之间的差值实际上就是当下“长寿科技”要去解决的现实问题。2020 年，全球人口平均预期寿命（Lifespan）和健康寿命（Healthspan）之间的差值为 9 年。

拥有高质量的老年生活、拉长人类能够健康生活的年限（Healthspan）和拥有更长的寿命极值（Lifespan）并非两个孤立的问题。Healthspan 的达成是人类逆转衰老的重要前提。

在过去 200 年中，随着医疗水平、营养水平的进步，人类的平均寿命已经有了大幅度的提升，但寿命的极值并没有因此迎来大的突破，即使拥有最健康的基因组成和生活方式，目前有记载的最长人类寿命以 120 岁为极限，而活到 120 岁的人类又是少之甚少。

这是因为人类衰老机制的存在增加了老年病对于人类生命的威胁。由于年龄是导致很多疾病的头号风险因素，科学家现在已经把抗衰老的目标定为使人拥有更长的健康时间，避免疾病的困扰，而不单单是寿命的延长。

相对于提升人类寿命的绝对数值、拉长生命时间（Lifespan），在长寿科技的研究视野中，延长人类能够健康生活的寿命时间（Healthspan）会是相当长一段时期中的命题。在本文中，我们所讨论的抗衰（Anti-aging）研究也是以 Healthspan 的延长为目标进行的一系列尝试。

延长寿命的本质是找到更健康的寿命延续方式。

02.

衰老研究的范式迁移

人类对于长寿的追求已经持续了成百上千年，但科学层面上关于“长寿秘密”的探究却在一个世纪前才开始。20 世纪初期，基于实验的研究模式被引入生物学领域， 生物学科研究方法论的变迁让人们真正有能力探索生命的奥秘，对于衰老的认知也从外貌特征转向内部。

在 1939 年的一场实验中，科学家们观察到限制小鼠和大鼠的热量摄入会产生延长寿命的效果，这一发现在随后的包括灵长类动物在内的其他生物体上的再试验过程中也得到了重现，并且值得注意的是，饮食限制的机制不仅增加了被试动物的最大寿命，还抑制了年龄相关性疾病的产生。这次实验在一定程度上首次证明了“衰老是一个可塑的过程”。

随着新的实验方法和生命科学理论的不断出现，人们对于衰老现象从个体到细胞分子层面都有了进一步的认识，科学家们认知衰老的视角也在变得多元。

总体上，人们对于衰老的认知变迁可以简单划分为基因决定论、表观遗传学和细胞重编程。这几个阶段背后首先是生物学领域研究方法和共识的进阶，而对于衰老研究本身而言，则是从了解衰老表征到产生机制、以及可逆转性的探索深度的变化。

缘起：基因决定论

基因决定论是 20 世纪 90 年代的代表性理论，基因和衰老现象之间建立起因果关系最早则可以追溯到 1950 年代，当时的生物学家们通过对果蝇衰老和选择性繁殖的研究发现提出：寿命是一种可遗传形状，具有遗传基础。

随着分子生物学的发展，衰老研究也进入了基因时代，基因和衰老之间被建立起因果关系。这一节点的一个代表性成果是，1983年，科学家们在一项针对秀丽隐杆线虫的研究中鉴定出了第一个长寿突变体—— 一个被命名为 age-1 的基因，age-1 的存在将线虫寿命延长了40%-60%。不过 age-1 并不是唯一可以决定线虫寿命的基因，根据 GenAge 数据库的数据，随着研究的不断深入，人们到目前已鉴定出超过 800 个可以调节线虫寿命的基因，并且这一数字随着研究深入还在增加。

关于人类衰老的研究也在同步进行。在 1983 年线虫实验接下来的几十年中，科学家们陆续发现了上百个和寿命延长相关的人类基因。基因决定论在相当长一段时间中影响了人们对长寿本身的理解。从社会新闻或科研角度，长寿老人都受到了极大关注，媒体们争相报道“长寿村”，背后也隐含了将基因和长寿直接划等号的假设。

但基因决定论带来了一个新的问题，如果人类的寿命长短是完全由写入 DNA 的信息决定的，那么只能在胚胎阶段通过基因编辑（CRISPR）的手段来突破这一桎梏：将益于长寿的“优质基因片段”写入、将损耗寿命的“劣质基因”剔除，随之而来的是不可避免的伦理争议。

基因决定论阶段的研究还包括了另外一个发现：即便一个人拥有长寿基因但不等于一定能够长寿。这其中的一个重要原因是，长寿基因并不能抑制和衰老相关的退行性疾病的出现。当研究视野从 Lifespan 延展到 Healthspan 时，长寿基因理论就会发生失灵。

基因型与表现形式的关系比我们期望的更加复杂，想要了解长寿，仅仅只是靠基因序列的报告是远远不够的。

目前已经发现的和衰老机制相关的疾病

表观遗传学与“衰老时钟”

表观遗传学（Epigenetics）关注这样一种生物机制：基因能够在不改变自身信息的前提下调控相应功能。通过表观遗传学，我们能够更好的理解环境对细胞功能的影响、更好的理解疾病并思考创新性的疗法。

表观遗传学发现，在基因的序列（基因型）完全没有改变（即基因没有发生任何突变）的情况下，人们的一些外在表现（遗传学中称为表型）仍旧会发生改变、并且这些改变也可以遗传给后代。这是因为基因自身的 DNA 片段外还被戴上了许多“标签”（不同的基因的表达与转录路径），这些标签的存在决定了细胞最后的不同发展发向。

虽然基因型本身是无法改变的，但是这些基因所携带的“标签”却是可以由于环境的改变而改变，并最终产生会导致细胞功能的紊乱，人类衰老加速以及退行性疾病出现的细胞功能障碍。

目前已经发现的和表观遗传机制相关的衰老要素包括了 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA（NcRNA）对基因表达的调控等等。此外，表观遗传的改变也可能是随机事件和环境因素共同作用的结果，因此，后天的环境、生活习惯等外在条件也都可以影响衰老。

表观遗传学不仅“长寿基因失灵”提供了答案，在此基础上诞生的“表观遗传学时钟（Epigenetic Clock/Age)”概念则为标准化测量与诊断在衰老研究中应用创造了可能。

2013 年，生物统计学家 Steve Horvath 注意到了 DNA 甲基化和年龄之间的对应关系，进而结合对大样本的数据统计，创建了“表观遗传学时钟（Epigenetic Clock/Age)”，也被称为衰老时钟。“时钟”映射的是衰老标志物的变化趋势，可以用来恒定个体的生理年龄（biological age），这是一个相对于时间年龄提出的新概念。

大众语境中的年龄是以个体出生时间为起点、计算至今活了多久的时间年龄，然而由于基因、个人身体素质、生活习惯甚至外界环境的差异，时间年龄并不能真正反映生理衰老的程度，这也就是我们生活中常说的“每个人的‘显老’程度各有不同”。

衰老时钟以及生理年龄（biological age）的出现很好地解决了衰老进程中的“个性化”的难题，通过参考个体的标志物参数来确定个体的生物学年龄及寿命，为减缓生命周期进程的方案提供了标准化尺度。

在 DNA 甲基化标志之后，随着人们对于“衰老标志物”的不断挖掘，衰老时钟的尺度也在不断进化和丰富。伴随数据量和数据复杂性的同步上升，衰老研究开始和AI、深度学习等学科领域之间形成交汇，AI 从大量纵向数据中寻找复杂模式的能力，突破了人类专家通过传统实验寻找长寿关联基因、代谢机制等标志物之前关系的局限，而拥有了高通量数据处理能力也意味着人们有能力对长寿领域的数据集进行全面的挖掘和解释。

AI 抗衰科技企业 Deep Longevity 推出的深度衰老时钟就整合了多达 9 个衰老的生物标志物，来实现对人类生物学年龄的通用多因素测量，在深度衰老时钟基础上，Deep Longevity 还开发了 Longevity as a Service (LaaS)© 解决方案，并和 Human Longevity, Inc（HLI）合作，为组织内的医疗服务和研究提供。与此同时，Deep Longevity  还在开发包括可穿戴设备在内的消费级产品，希望对个人衰老动态的实现实时监测与追踪。

华大基因在今年 3 月在 Cell 上发布的一项最新研究成果中同样表明了人体内“衰老时钟”的多元性，并且每组时钟之前都存在很大差异。和 Deep Longevity 一样，研究团队利用多组学生物指标开发了一个综合性的时钟工具，用来测量各种器官、系统生物年龄。更为重要的是，该研究使用的生物标记物可以从血液和粪便样本中直接获得，未来有可能能够以更低成本直接运用于实际的医疗实践。

“山中因子”与细胞重编程

表观遗传学将衰老的影响因素从基因拓展到了细胞作用机制的层面。那么当我们已知大部分的衰老来自于细胞功能的紊乱、细胞自身时，对应解决方案会是什么呢？

山中因子提供了答案。

山中因子源于日本科学家山中伸弥在 2006 年的发现。山中伸弥和自己的团队在小白鼠实验中，首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，简称为 OSKM，也被统称为“山中因子”）的组合转入体细胞中， 使其重新编程而得到了一种类似于胚胎干细胞的细胞类型 ，该细胞类型又被称为诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cel，iPSCs），iPSC 具有自我更新、多项分化潜能的特性，而这一点完美地对冲了由细胞衰减带来的人体衰老。

基于山中因子的细胞重编程可以简单理解为“细胞层面的返老还童”机制。细胞重编程技术将人类对衰老的认知和研究带到了分子层面，这一新突破让“逆转年龄”变得具有可实施性。一个夸张的预测是，即使是百岁老人的成体细胞，通过 iPSCs 技术也能够变成生物学意义上的“年轻细胞”。山中伸弥也因此获得了 2012 年度的诺贝尔生理学或医学奖。

2016 年，美国和西班牙科学家将重编程的过程从体外带到体内，利用山中因子修改表观遗传学标记成功使早衰小鼠的器官功能得到了改善，并且延长了其 30% 的寿命（如果对应人类年龄，则相当于人类平均寿命延长至 108 岁），除了寿命的延长，这次体内重编程实验还提高了正常老年小鼠肌肉和胰腺组织的再生能力。

整体上，在过去的 15 年中，基于山中因子的重编程技术得到了广泛的延伸性研究：全球多个研究小组已经在啮齿动物模型试验中验证了重编程对于逆转眼睛、肌肉等与衰老相关的表观遗传变化的有效性，还有另外一部分重编程技术甚至可以将百岁老人捐赠的细胞转化为生物学上年轻的干细胞。

即便在其他物种实验中取得了可谓“惊艳”的实验结果，但临床实验的高风险性让山中因子的人体临床时间表持续延后，也因此人们还无法完全认知到山中因子对人类的衰老过程的系统性干预。

但这并不影响山中因子以及它背后的细胞重编程技术成为未来相当长一段时间内的抗衰科技研究主流，伴随着山中因子的诞生，硅谷迎来了新一波抗衰科技的公司（组织）的诞生与成立。Altos Labs、Life Biosciences、Turn Biotechnologies 以及 AgeX Therapeutics 等公司的研究与实践都建立在山中因子的发现基础上。

相较于对线粒体、端粒、DNA 片段等因素的提前干预与管理，细胞重编程迅速缩短了“逆转衰老”时间周期、提高了结果的可预见性和可控性。此外，山中因子和细胞重编程又和“硅谷基因”对“万物可编程性”的探寻不谋而合，这也在一定程度上解释了山中因子受到科技大佬们青睐的原因。

03.

现有的衰老干预机制

衰老的标志（The hallmarks of aging）

如果说衰老时钟、细胞重编程技术提供的是识别和逆转衰老的工具，那么“衰老的标志”则对领域内的关键问题（Key Questions）进行了总结，让衰老干预可以像解题一样进行，目前已有的衰老干预机制都是针对 1 个或多个“衰老的标志”提出解决方案。

“衰老的标志（The hallmarks of aging）”由西班牙生物学者 Carlos López-Otín 和他的团队在 2013 年提出，基于过往的抗衰研究，他们总结梳理了 9 大“衰老的标志（The hallmarks of aging）”。“衰老标志”的主要判定依据是以下 3 个维度：

1. 这些特征会在人类正常老化过程中表现；

2. 在实验中对这些特质进行增加（或强化）会加速实验生命体的老化过程；

3. 基于 2，人们有可能通过实验修改它可以减缓正常的衰老过程并延长健康寿命（虽然目前还没有明确的研究进展）但这些也代表了长寿科技实践中的主流。

第一类：主要特质（Primary hallmarks），消极特征，因为这些特质是细胞表达发生损伤的主要原因。

• 基因组不稳定（Genomic Instability）：细胞核基因组和线粒体基因组不断受到外源性因素和自发反应的破坏，维持基因稳定性和修复基因突变的酶类的表达水平下降，导致的DNA 损伤。

• 端粒消耗：端粒位于 DNA 的末端，它就像是末端的塑胶套保护染色体的完整性。随着细胞复制分裂次数越多，端粒长度则会越来越短，当端粒消耗殆尽时，就无法再保护 DNA 的完整性。端粒消耗与DNA 损伤、基因组不稳定有强关联性。干细胞、生殖细胞中存在有端粒酶来抵抗端粒消耗，但端粒酶并不在所有细胞中存在。

• 表观遗传改变（Epigenetic Alterations）：表观遗传的改变是在不改变 DNA 序列的同时能调控基因的表达从而影响胚胎发育、干细胞的分化、衰老和肿瘤发生等过程。表观遗传改变包括：DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和染色质结构重构。

第二类：对抗性标志（Antagonistic hallmarks）：对主要标志的对抗性或补偿性反应，一定程度上对机体有益，但一旦超过某个限度，就会对机体有害，即“低剂量有益、高剂量有害”。

• 蛋白质稳态丧失 loss of proteostasis：蛋白质稳态对应的是蛋白质合成、折叠和降解之间的平衡，这一平衡能力会随着年龄的增长而退化，并且随着人类衰老，蛋白质折叠错误所导致的疾病的患病概率也会随之增加，因此蛋白质稳态的丧失被认为是衰老和与年龄相关的疾病发生的主要原因。，例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症等。

• 细胞衰老（Cellular Senescence）：细胞衰老在年轻的机体中能够清除衰老的细胞，不断焕新集体能力，但在年老的机体中，清除能力的下降会带来衰老细胞的聚集，带来稳态的失控。

• 营养感知失调 （Deregulated Nutrient Sensing）：热量限制是一个已经被对抗衰老的一个有效方式，营养感应途径通常会在人类代谢疾病中发生失调，进而影响热量限制机制。例如 Insulin 和 IGF-1 作为胰岛素通路，对葡萄糖的感知能力随着年龄的增长下降。此外还有 mTOR（雷帕霉素的作用机制）、AMPK（二甲双胍的作用机制）以及 Sirturn 都对应的是营养感知失调标志。
  

第三类：综合标志（Integrative hallmarks）：综合特征是前两组标志的功能结果，通常会导致老化的进一步恶化。

• 线粒体功能障碍 mitochondrial dysfunction：线粒体功能障碍是由线粒体数量不足、无法为线粒体提供必要的底物或它们的电子传递和 ATP 合成机制功能障碍引起的。

• 干细胞衰竭 stem cell exhaustion：干细胞是在旧细胞丢失时提供新细胞的关键，干细胞的比例和它们的分裂速度随着时间的推移逐渐降低。基因组不稳定性和表观遗传变化在分裂过程中传递给子细胞，导致有缺陷的干细胞数量增加。

• 细胞间通信改变  altered intercellular communication：最典型的代表是年龄增长和持续炎症信号增加之间的关系。炎性衰老是在 2000 年左右被创造的一个术语，指的是年老的有机体往往在它们的细胞和组织中具有更高水平的炎性标志物从而导致低强度、无菌、慢性促炎状态的现象。它与癌症、2 型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和衰弱（frailty）等多种年龄相关性疾病有关。

在具体的衰老干预机制上，目前已有的机制可以总结为以下 5 大类：热量限制、锻炼、药物控制、细胞重编程和其他前沿新兴技术。如果我们将视角收缩到生物医药研究的尺度上的话，药物开发从市场落地的可行性上是最高的，也是目前实际进展最快的一类干预机制。

药物抗衰

药物抗衰在现阶段抗衰临床应用中进展相对较深。

由美国国家老龄研究所（National Institute of Ageing）推动的多中心干预测试计划（Intervention Testing Program, ITP）已确定了 5 种可重现地增加遗传异质性小鼠寿命的药物，包括：雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林。

其他研究中发现的可延长啮齿类动物寿命的药物还包括二甲双胍、靶向血管紧张素转化酶和醛固酮受体的药物以及 Sirtuin 活化剂 SRT2104 和 SRT1720。

不同药物干预途径所针对的“衰老的标志”总结如下：

• 二甲双胍和阿卡波糖：

作为一种广泛使用的抗糖尿病药物，二甲双胍已经被验证了它对于多种衰老分子机制的逆转作用。对接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的回顾性分析显示，二甲双胍不仅帮助糖尿病患者脱离了疾病威胁，和未患糖尿病的患者相比，患者的寿命也被明显延长。一系列临床试验的结果显示，二甲双胍除了作用于糖尿病，还积极改善了一些心血管指标，在降低癌症和神经退行性疾病的发病率上也起到了明显的效果。阿卡波糖是另外一种糖尿病常用药，相对于二甲双胍的普适性，阿卡波糖在作用机制会受到如性别等因素的影响。从作用机制上，二者都是基于热量限制通路产生作用。

• 雷帕霉素（及类似物）：

雷帕霉素于上世纪 60 年代在复活节岛上的细菌中被发现，1990 年代开始应用于临床用来预防实体器官移植后的免疫排异反应。

2009 年，发表于《自然》杂志上的一篇论文表明，雷帕霉素能延长小鼠寿命达 9%-14%。值得一提的是，不少小鼠在其生命的晚期才使用了这些药物，所以能够取得这些延寿效果，实属不易。作为一种激活自噬，放慢细胞生成的抑制剂，雷帕霉素的作用逻辑是：既然人体的衰老是因为细胞的繁殖过程中带来的衰老，那么雷帕霉素就是通过拉长细胞繁殖的周期、降低频次从而减缓衰老。

雷帕霉素作用机制对应的蛋白质靶标是 mTOR，在雷帕霉素基础上，数以千计的新型 mTOR 抑制剂临床实验正在开展，试图开发具有普适性更强的抑制剂产品。

• Senolytics（细胞裂解剂）：

Senolytics 也被直白地称为“长寿药”，这一概念诞生于 2015 年，由美国梅奥诊所的 James L.Kirkland 博士团队首创。研究人员发现，和癌细胞一样，人体内的衰老细胞增加的同时也产生了对细胞凋亡或程序性细胞死亡的抗性，从而持续留在体内。这些持续存在的衰老细胞会分泌许多促炎和组织重塑分子，对周围细胞产生毒性。而衰老细胞也在许多年龄相关性表型和疾病中起因果作用，这就表明衰老细胞是许多年龄相关性疾病的驱动力。

所以 Senolytics 的作用机理十分直接：靶向消除衰老细胞。抗癌药物达沙替尼和植物性补剂槲皮素是首个经过效果验证的 Senolytics 类药物组合。

图片来源：Nature

• 长寿蛋白 Sirtuin活化剂：

Sirtuins 也被称为“长寿蛋白”，是一类蛋白质的统称，它的本质是一种酶——NAD 依赖性脱乙酰酶。Sirtuins 酶的水平会随着年龄的增长而降低，所以通过激活机制上调 Sirtuins 的水平就有可能减轻衰老（细胞衰老）的症状。

白藜芦醇（一种天然的 STAC）和 SRT1720（一种在早期合成的 STAC）在临床前试验中显示出令人鼓舞的结果，但是由于较低的生物利用度和效果以及有限的靶标特异性而在临床试验中遭遇失败。

迄今为止，最有前景的合成 STAC 是 SRT2104，这是一种高度特异性的 SIRT1 活化剂；这种化合物已完成了几项关于心血管和代谢标志物影响的小型临床研究，目前正处于更大规模的临床试验阶段。

• NAD+ 与 NMN 

NAD+ 和 NMN 是近几年来最为“出圈”的抗衰机制和产品。

NAD+（全称：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为一种辅酶大量存在于线粒体、细胞质和细胞核中，NAD+ 是细胞能量产生的关键，对于调节细胞生长、能量代谢、抗压性、炎症和神经元功能都至关重要。此外，大量实验室数据证明，NAD+ 会随着年龄的增长而下降，成人样本中 NAD+ 的平均浓度要比新生儿低数倍。较低的 NAD+ 水平也会导致许多与年龄相关的疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。基于这样的指标变化，人们预测并论证了 NAD+ 补充在衰老过程中能够发挥一定的保护作用。

由于新的 NAD+ 被合成数量会随着年龄增长而减少，但人体对 NAD+ 的消耗还在不断增加，所以NAD+ 水平会随着年龄增长而下降。

提高 NAD+ 水平主要有三种途径：

• 补充 NAD+ 前体，这是最直接的途径，而 NAD+ 的前体就是 NMN（全称：烟酰胺核苷）；

• NAD 生物合成酶的活化；

• 抑制 NAD+ 自身的降解。

从 2020 年来，含有 NMN 的保健品和化妆品在北美、欧洲和中国越来越受欢迎，而早在 2017 年，李嘉诚就投资入股了 NMN 的上游原材料供应商美国 ChromaDex 公司。

但还需要注意的是， NMN 理论以及实验室研究和商业产品之间存在巨大鸿沟。主要是从安全性角度考量，虽然在啮齿动物身上的实验证明 NMN 的摄入极大程度上改善了因为年龄增长带来的 NAD+ 浓度的降低、并显着改善了几种代谢功能，但和 NMN 相关的人体临床试验还没有完全结束。

饮食习惯抗衰之间的关系

尽管目前人们对药物开发抱有很大的希望和进行投资，但饮食（热量限制）和锻炼也是十分重要的防衰老机制，并且是目前已经可证地从低等动物到灵长类等高等生物身上都产生抗衰效果的衰老机制，可以看作是人为地对细胞状态进行干预，虽然这种干预相对外围，从作用机制上也会存在效应的衰减。

在今年 5 月初出版的 Cell 杂志中，美国南加州大学长寿研究所主任 Valter Longo 发表了题为 Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions 的综述论文，对饮食和寿命预期之间的关系进行了再梳理。

该综述提出了一种“长寿饮食”策略，探讨了短寿命物种的营养素、禁食、基因与寿命之间的联系，并将这些发现与灵长类动物和人类的临床研究（包括从分子机制到流行病学等不同层面的发现和证据）联系了起来。

Valter Longo 教授对长寿饮食在现实生活中的样子描述为：“大量的豆类、全谷物和蔬菜；一些鱼；没有红肉或加工肉以及非常少量的白肉；低糖和低精制谷物；坚果和橄榄油的含量较高，以及一些黑巧克力。”因为这一饮食理念和“地中海式饮食”有一定的相似性，所以 Valter Longo  下一步将是在意大利南部开展一项基于 500 人的研究。

在 Valter Longo 的分析中，他也指明了特点饮食所对应的衰老标志物，包括胰岛素、C 反应蛋白、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）和胆固醇水平等。

04.

抗衰科技代表公司

人类个体是一个复杂的系统机器，关于长寿的研究也是一个庞杂的系统性工程。过去的抗衰老研究者只是将注意力集中于一种或几种年龄相关疾病上。虽然研究人员在慢慢地将衰老与年龄相关疾病的集合联系起来，但因为衰老机制和年龄相关疾病的种类和关联非常复杂，从有效性出发，衰老研究进入全局性时代，而这从客观上也依赖于大规模的模式生物研究、临床研究、以及数据互通。

2013 年，Google 的发起、推动了衰老科技公司 Calico 的创立，原基因泰克 CEO、苹果董事会主席 Arthur Levinson 亲自作为 CEO 上阵，这个里程碑事件也标志着在商业领域，尤其是科技巨头对抗衰老和长寿的研发兴趣的兴起。

不过直接标榜“长寿”和“抗衰老”的公司到现在还属于少数，这是因为有一些公司更倾向于用其疾病治疗重点来定义自己，比如阿兹海默等神经退行性疾病、癌症及肿瘤等。而对于一些“长寿”和“抗衰老”公司而言，要完全实现帮助人类击退时间机器的目标，也需要先从解决这些衰退型疾病开始。

Altos Labs

今年年初，Altos Labs 带着“30 亿美元巨额融资”的标签走入大众视野，这是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资，Altos Labs 背后的投资人包括了亚马逊创始人贝佐斯、世界顶级投资机构 DST 的创办人 Yuri Milner 等。

Altos Labs 的创立可以追溯到 2020 年 10 月，Yuri 组织一众科学家进行了一场关于“如何借助生物技术让人们更年轻”的讨论，这次科学会议持续了两天，并促成了 Altos Labs 这家创新型生物技术公司的成立 。

在技术路径的选择上，Altos Labs 以细胞重编程技术作为核心。Altos Labs 公司的长期计划是通过生物重编程技术使细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现逆转衰老、延长人类寿命的理想。

除了支持资金体量的庞大，Altos Labs 的团队也是它令人瞩目的主要原因。Altos Labs 的团队由执行团队和研究团队共同组成，前者负责整个公司的运营及未来的商业化，后者则主要肩负科研方面的职责，这两支团队均有生物制药业界和学界的顶尖从业者组成。

现任英国制药巨头葛兰素史克（GSK）的研发总裁兼首席科学家 Hal Barron 将于今年 8 月正式加入 Altos 担任 CEO 和董事会主席，在加入葛兰素史克之前，他还曾担任 Google 旗下抗衰老生物科技公司 Calico 的研发总裁，并且是全球制药巨头罗氏的执行副总裁兼首席医疗官、生物科技公司基因泰克（Genentech）的高级副总裁兼首席医疗官、生物制药公司巨诺（Juno） 的非执行董事和科学技术委员会主席，以及从事早期癌症筛查的医疗科技公司 GRALL 的非执行董事。

Altos Labs 执行团队中的首席科学家 Rick Klausner 则是美国国家癌症研究所的前任主席，Klausner还曾是 Juno 和 GRAIL 的创始人和董事。

在研究团队的构成上，Altos Labs 又被称为“科研梦之队”。

学术支持层面，Altos Labs 已经引入了 Frances Arnold、David Baltimore、Jennifer Doudna 等诺贝尔奖得主担任董事，“田中因子”的发现者Shinya Yamanake担任了 Altos Labs 的高级科学顾问。

在研究实施上，Altos Labs 已经分别在剑桥、湾区及圣地亚哥搭建完成了 3 个实验室进行基础科学理论工具的不断探索，这 3 个实验室分别的研究主题为：综合压力响应 ISR 机制、免疫系统修复和细胞重编程技术带来的细胞健康追踪。制药方面的团队（Institute of Medicine）也在搭建中。

值得一提的是，Altos Labs 现任的机器学习全球负责人 Thore Graepel 博士曾任职于 DeepMind 担任研究负责人。显然，和强大数据工具结合会是 Altos Labs 研究里的一个重要抓手。

Altos Labs 在抗衰领域的探索才刚刚开始，背靠巨量的资金支持和已有的“梦之队”，团队还在不计成本地召集世界一流科学家加入，Altos Labs 也并不会像其他生物制药公司那样要求科学家们在短期内拿出商业化的产品或者创造营收。相反，公司向他们承诺，可以无拘无束研究细胞老化原理，寻找逆转方法、而无需考虑商业化。

Altos Labs 或许有更深远的行业意义，就像 AI 诞生初期的 DeepMind 和 OpenAI 一样。值得一提的事，在 Altos Labs 之前，Google 就已经在做类似的尝试。Altos Labs 的诞生和定位在一定程度上和 Alphabet 旗下的 Calico life sciences 类似。

2013 年，在 Google 的推动下，Calico 成立，苹果董事长 Arthur D. Levinson 担任 CEO。和大多数生物科技公司不同，Calico 的运作更像是一个非营利性研究中心，处于生物科技公司和学术研究机构的中间位置，公司希望在不受任何限制的情况下结合两者的最佳成果。所以在 Calico life sciences 创立的第二年，Google 方面就公开表示 Calico life sciences 永远不会 IPO。

除了特定的通路命题，Calico 也尝试通过创建自己的硬件和软件来自动化和加速搜索，从而寻找人类 DNA 长寿的答案。

Calico 已经有了自己的研究产出。2017 年 3 月，Calico 与癌症治疗公司 C4 therapeutics 宣布建立 5 年的战略合作关系，以研发小分子蛋白降解疗法，用于治疗包括癌症在内的衰老性疾病。2021 年 7 月27 日，Calico 和制药巨头艾伯维在 2018 年首次合作后再次签约合作，帮助患者解决包括神经退行性疾病和癌症在内的年龄相关疾病。

如果说 Calico 可能是 Google 在生命科学领域推出的 DeepMind 实验室，那么 Altos Labs 也许也可以被类比为 OpenAI。

Life Biosciences

Life Biosciences 成立于 2017 年。Life Biosciences 的核心理论是：人体衰老并非一种独立的身体症状，而是与8 种生物信号的变化息息相关。这 8 种导致衰老相关性疾病的生物信号分别是：线粒体功能障碍、通讯更改和炎症、染色体不稳定、细胞衰老、蛋白质稳态丧失、表观遗传改变、干细胞衰竭、代谢下降。这几个生物信号也是 Life Biosciences 着力的方向。

Life Biosciences 旗下目前拥有 6 家子公司，每家子公司都至少专注于其中一种生物信号的研究，这些各自独立开展研究的同时，通过使用 Life Biosciences 体系内的数据共享、通信平台 Lua 及 LifeAI，完成科研信息的整合和分析。

• Senolytic Therapeutics：和 Unity Biotechnology 一样开发靶向解决衰老细胞的新型药物，进而阻止这些细胞在体内积聚，Senolytic Therapeutics 认为衰老细胞会分泌阻止正常细胞发挥功能的炎症因子；

• Jumpstart Fertility ：专注于研究改善卵细胞质量和恢复高龄女性或有过早不育问题的女性的生育能力；

  
  

• Continuum Biosciences：致力于研究对线粒体具有高度特异性的自限性解偶联剂对这些对肥胖、糖尿病、肝病和其他疾病的影响；

  
  

• Animal Biosciences：专注于以宠物为导向的动物长寿和健康机制的研究，Animal Biosciences 为了采集数据开发了自己的动物生物信息追踪器，这些产品已经在澳大利亚落地销售，按照计划，这些追踪器将帮助团队获得数十万只宠物的数据，从未指导未来的临床试验；

  
  

• Spotlight Biosciences ：专注于肽生物学，正在开发一个平台来识别和量化新型肽；

  
  

• Selphagy Therapeutics：专注于开发“自噬疗法”，旨在针对自噬过程，帮助我们的身体清除细胞垃圾，恢复因衰老过程的溶酶体自噬能力。该公司已经确定了它认为可以改善受损或错误折叠蛋白质的去除的分子，这些蛋白质随着衰老而积累并导致阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、淀粉样变性和其他与年龄相关的神经退行性疾病等疾病。

Life Biosciences 最大的亮点在于它的创始人之一 David Sinclair 在表观遗传学领域具有极高的权威性，其联合创始人 Tristan Edwards 则是专业投资背景出身，这样的搭档组合让 Life Biosciences 在科研的严谨性和商业资本化思路上形成了完美结合。

所以在上面的 6 家公司中，Senolytic Therapeutics 和 Jumpstart Fertility 是通过收购并入各公司体内，其他则以内部研究小组的形态孵化而来。2019 年 Life Biosciences 还收购了 Prana Biotechnology 63% 的股份，这家澳大利亚生物技术公司正在研发抗击神经退行性疾病的药物。

Life Biosciences 持续在投资和融资两头发力，持续推进创新疗法的研发，2022 年 1 月，Life Biosciences 完成了由 Alpha Wave Ventures 领投的 8200 万美元的 C 轮融资，自此 Life Biosciences 通过 3 轮融资获得超 2 亿美元。

目前，Life Biosciences 针对蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍和表观遗传改变三种生物学机制，研发了对应的治疗技术，并组建了三大平台。

• 伴侣介导的自噬平台：伴侣介导的自噬（CMA）能够降解细胞中不需要的可溶性蛋白质。随着年龄增长，调节 CMA 活性的关键蛋白 LAMP2A 的表达会降低，CMA 活性也随之下降，进而积累不溶性蛋白质，破坏细胞功能，引发相关疾病。Life Biosciences 目前已经研发了 2 款针对衰老相关性疾病的CMA 激活剂，都处于临床前研究阶段。

  
  

2021 年 9 月 28 日，Life Biosciences 获得了阿尔茨海默症药物发现基金会 (ADDF) 的转化研究资金，以支持 CMA 激活剂的研发。

• 线粒体解偶联剂平台：人体的新陈代谢水平会随着年龄增加下降，线粒体解偶联剂已经经过实验证实能够提高代谢率、减少氧化应激，从而试验物种的寿命。Life Biosciences 针对肥胖和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的线粒体解偶联剂已经获得 IND 批准，将在 2022 年启动第一阶段研究。而另一款针对代谢性疾病的线粒体解偶联剂则处于临床前研究阶段。

  
  

• 表观遗传重编程平台：Life Biosciences 选择通过表达三种山中因子（Oct4、Sox2 和 Klf4），对年长动物的表观基因组进行重编程，使其转变为类似年轻动物的表观基因组。该项技术已在临床前神经挤压和青光眼模型中证明了安全性和有效性。基于这项实验结果，Life Biosciences 开发了 2 款针对眼科疾病的产品，分别处于发现阶段和临床前研究阶段。

Unity Biotechnology

Altos Labs 并不是 Bezos 第一次押注长寿科技，更早之前他还参与投资了另外一家长寿科技企业 Unity Biotechnology。

Unity Biotechnology 创立于 2009 年，于 2018 年在纳斯达克上市。Unity Biotechnology 聚焦于细胞衰老解决方案，目标是开发解决与年龄相关的先进疗法和变革性药物。除了贝佐斯，Unity Biotechnology 在当时还拿到了来自梅奥医学中心、ARCH 以及药明康德的投资支持。

和 Altos Labs 偏学术性的探索以及 Life Biosciences 平台化多产品管线的策略不同，Unity Biotechnology 更偏向于一个创新药企，并且公司的目标十分明确：研发一种可以有效清除衰老细胞的靶向药物。Unity 公司联合创始人 Ned David 认为，一旦成功研发，Unity Biotechnology 有能力解决世界 1/3 的慢性疾病。

但 2020 年，该公司在其第一项重大研究中表现不佳，股价应声下跌，公司随即也进行了团队的收缩，从产品管线上，Unity Biotechnology 将现阶段的资源重心放在了眼科领域。

Unity Biotechnology 的尴尬处境背后是只从单一机制入手面临的风险，除了 Unity Biotechnology 之外，类似的专攻单一还有 Elevian（关注于刺激组织再生的循环血液因子），AgeX Therapeutics（关注于再生医学与干细胞技术开发）等，但商业逻辑选择的背后也有时代背景的局限性。