行业观察 ｜ 创新药降价之踵

30年后，中国能涌现出自己的“默沙东”吗？

文 | 李晨

2011年8月12日，时任卫生部（即现在的国家卫健委）部长的陈竺院士亲临在人民大会堂举行的凯美纳新药发布会现场，他激动地评价道：“这是民生领域堪比‘两弹一星’成果的重大突破。”

凯美纳，即国产靶向药埃克替尼，拉丁文的意思是：肺的健康食品。数据显示，肺癌发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中位居首位，2020年中国有超过82万人新患肺癌，超过71万人因肺癌去世。凯美纳的上市，被视作中国创新药的里程碑。我国自主研发的创新药开始登上历史舞台。

以肿瘤药为例，与传统化疗药“敌友不分”、副作用极大不同，靶向药可以精准识别健康细胞和癌细胞，并对后者的靶点发起攻击，以精准抑制肿瘤细胞增殖，显著提升癌症患者的五年存活率。新世纪以来，国际上出现了以PD-1为靶点的免疫疗法创新浪潮。

2002年，两位在美读博期间的同学丁列明和王印祥回国创业，分任贝达药业（300558.SZ）董事长和总裁。历经9年艰辛，2011年6月，凯美纳三期临床“双盲”（两组患者“双盲”给药，一组给埃克替尼，一组给进口药吉非替尼，医生患者均不知情）试验成功，在北京揭盲现场热烈拥抱的人当中，就有当时兼任贝达药业首席科学家的王印祥。归国之前，他是耶鲁大学分子生物物理和生物化学系博士后。

2016年1月，凯美纳（埃克替尼）荣获国家科技进步一等奖。同年底，贝达药业登录深交所，此后14个交易日斩获13个涨停板，股价从发行价17.57元/股飙升至最高点98.89元/股。

在2010年以前，中国市场上没有任何一款具有自主知识产权的药品，几乎所有的创新药均依赖进口。由于缺少具备本土自主知识产权的创新药参与市场竞争，跨国药企在中国销售的进口药品定价居高不下。以PD-1为例，在欧美国家，患者使用 PD-1 治疗的年费用接近100万元人民币，国内患者最初使用进口药物的年费用也高达60-70万元，特别是对于癌症等重大疾病的创新药物，大部分患者买不起、用不上，电影《我不是药神》曾引发广泛共鸣。

随着一批本土研发的肿瘤免疫药物相继获批，并随后被纳入国家医保药品目录，切实提升患者用药的可负担性，《我不是药神》的场景已很少再现。目前，国产 PD-1纳入医保后，年治疗费用已降至人民币 3-4万元左右。

2015年，毕井泉出任原国家食品药品监督管理总局局长，药品器械审评审批速度骤然提速并与国际接轨；此后数年，医保目录调整周期被缩短并动态调整。两项政策合力，推动了中国创新药产业蓬勃发展。之后数年，投入生物医药研发的社会资金累计超过1.5万亿元；过去10年间，中国批准上市新药数量占全球15%左右，本土企业在研新药数量占全球三分之一。生物医药的创新，已然成为中国进入创新型国家的重要标志。

但是，2021年下半年以来，资本市场投入生物医药研发领域的热情骤减。据中国医药创新促进会统计，2022年，社会资金投入生物医药研发资金为3400亿元，同比减少54%！A股和港股医药板块的估值均大幅下调、股价跳水，创新企业 IPO 频频破发，A股医药企业IPO节奏明显放缓。二级市场的变化传导到一级市场，面对投资收益为负的局面，一级市场也明显降温，部分VC/PE的医药投资缩水八成以上。市场低迷，预期转弱，部分创新药企陷入资金枯竭的境地。

数年前已经离开贝达药业、创办加科思药业（01167.HK）的王印祥，更在5月初的一场多位科学家、企业家参加的业内研讨会上半开玩笑地说“创新药研发的人都快被逼疯了”，引发全场共鸣。

是什么逆转了生物制药企业家和科学家的信心？

好药不一定卖得贵。

据中国医药创新促进会统计，2018—2022年上市的国产1类新药，已有14个在医保准入续约和新增适应症过程中至少降价两次，累计降幅达70%—90%。

2022年6月底，国家医保局发布《国家医保目录谈判药品续约规则》，其中，续约药品和新增适应症药品需在之前合约价基础上有可能再降一定比例，降幅最高可达25%。

这让百济神州、贝达药业等企业感到不平衡。创新药的每个适应症都要逐个做临床试验，而单个适应症的全球多中心实验耗资需要 3—5 亿美元。投入越多，单价越低，是何逻辑？

在每年进行的医保谈判中，买方专家的理由是：新增适应症之后，市场扩容了。 

但中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖等人认为，这只是基于单个药品自身的基金使用量来设置降价要求，非常不利于质优价宜的产品扩增适应症。患者如果用一种药，管得了身上的好几种癌症，患者很多时候将不再服用同类抗癌药物。换言之，这是药物之间的替代，医生和患者拥有选择权。如果替代发生，疗效更佳，而医保基金并未增加支出。

“既要奔驰的舒适，又要捷达的价格，这条路走不通。”宋瑞霖说。

在上述研讨会上，贝达药业资深副总裁兼首席运营官万江回忆，国谈之初，企业得到了“腾笼换鸟”的信号，获得了“一旦医保谈判成功，市场瞬间扩容到5000家医院”的预期，问题是，医院进药上限仅为1500—2000种，远远不足以覆盖医保目录药品和基药目录药品。鸟笼满员，院长反问万江：“你让我把哪只鸟踢出去？”

中科院院士、中科院上海药物研究所研究员陈凯先在发言中谈到了创新药遇到的“3个80%难题”：药品上市后，80%的医院没有用上；国谈时，价格被医保砍掉80%；近期投资者信心下降了80%。

“如果没有那么大的市场，为什么要我降价80%？”对“灵魂砍价”，万江发出“灵魂之问”。

资本市场敏锐地捕捉到了这一变化，表现低迷。出席研讨会的复星医药（600196.SH）董事长吴以芳算了一笔账：如果把药品研发的失败率考虑进来，计算加权资本平均成本，企业创新研发的投资回报不太乐观，甚至有的可能“没法回本儿”。

除了贝达药业等极少数企业，中国的新药研发公司目前几乎都处于亏损状态，未来很长一段时间内只能依靠融资驱动。当前，很多研发型药企陷入融资难、现金流不足、资金链断裂的困境，不得不削减研发投入、压缩在研项目，勉强维持日常运营。

全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长毕井泉指出，如果预期定价过低，企业就会寻求先到价格最高的市场去申请上市。

创新药出海，是中国医药人的又一个梦想。据中国医药创新促进会不完全统计：2022 年中国创新药 license-out（向跨国药企授权）交易案例高达 44 起，披露的交易金额达到 275.5 亿美元，比 2021年翻了一番。

其中，在美国等高端市场上市，更是药效先进的标志。2019 年以来，已有两款本土研发的抗癌新药（百济神州的泽布替尼和传奇生物 CAR-T 疗法西达基奥仑赛）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，另有数十项中国原创在研药在美国、欧洲等提交上市申请。

2022年10月12日，在美股、港股和A股三地上市的百济神州宣布，其自主研发的BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）的一项全球三期临床试验终期分析显示，无论是疗效，还是安全性，泽布替尼对比伊布替尼更为优效。这一类临床试验，业界俗称为“头对头”，也就是两者“单挑”，后来者泽布替尼全面压倒了强生公司的伊布替尼。

美国NCCN慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版更新中，泽布替尼被提升至“1类优先”，为国际指南最高级别推荐。伊布替尼被转移至“其他推荐”。在同类药物中，泽布替尼凭借差异化的治疗潜力，确立了全球“同类最优”的实力，全球肿瘤前沿的医生们第一时间接收到了这一信息。

与此同时，越来越多的药企开始在全球成立研发和商业化分支机构，向跨国药企转变。

随着中国的国际影响力提升，越来越多的国家和地区在做药品定价时，参考中国价格。这带给业界的并非喜悦，而是担忧。

在东盟等地调研中，业界发现，印尼、马来西亚、泰国等人口大国的PD-1产品价格，比国内要温和许多。

改革开放45年史，其实也是引进外资、进口国外商品的历史。面对外企，凭借超大人口规模优势，中国市场往往能够争取到相对于周边国家的低价。刀口向外，成果不斐；问题是，刀口向内“灵魂砍价”之后，中国创新药企平添了出海难度。

“出海的创新药企业越来越多，中国作为生产国的定价对于全球定价来讲，至关重要。”宋瑞霖说。

和产品众多、渠道成熟的跨国制药巨头相比，新成立的创新药公司需要更长的周期才能覆盖前期的沉没成本。宋瑞霖表示，在这种情况下，大部分创新药企业很难收回预期。特别是“经过两次及以上降价、医保价格过低”的质优价宜的品种，更难以持续与跨国巨头在全球市场上PK。

日本市场的欧美药企原研药价格也曾居高不下，在武田制药、第一三共、安斯泰来和卫材等日本本土创新药企崛起之后，日本本土创新药企将价格拉低至之前的四成，“未曾想，中国价格只有两成”。参加上述研讨会的专家很是无奈。

上世纪90年代中期，在中国医保改革史上留下浓墨一笔的“两江”试点（江苏镇江和江西九江）启动。彼时，医保报销目录里，几乎全部为仿制药。

仿制药无需初始研发，更无需一、二、三期临床，研发成本近乎为零。2016年，国务院办公厅出台“一致性评价”（仿制药疗效与原研药一致）规则，仿制药企也只是新增数百万评价成本而已，与“10年10亿美元”的新药研发成本相比，依旧可以忽略不计。

进入到量产环节后，两者单位生产成本都很低，通常一片药仅有几分钱的成本。2020年8月，第三批国家药品耗材集采降幅甚巨，“水比药贵”之说不胫而走。无论是集采，还是国谈，起初均建立在仿制药成本的基础之上。

2023年春，《财经》杂志召开业内闭门研讨会，在谈到创新药定价机制时，毕井泉引用了美国前总统林肯的一句名言：专利就是天才之火浇上利益之油。这句名言，至今仍然镌刻在美国商务部的大门口。

毕井泉指出，授予专利权是对发明人的奖励，其奖励就是一定时间内的市场独占权。“政府定价，专利产品就失去了市场独占的意义。”

2021年底，他还在北京大学全球健康发展研究院成立一周年大会上发表演讲：新药研发九死一生，高风险应有高回报。经媒体刊发之后，一度引爆业内微信朋友圈，“不转不是医药人”。

后来的研讨会上，宋瑞霖举例说，微软的光盘很便宜，但知识产权很贵，比尔·盖茨因此长期占据世界首富之位。

和美欧日创新药自主定价、医保报销一定比例不同，中国医保的“灵魂砍价”，决定了创新药的价格上限。宋瑞霖还是以捷达车和奔驰车举例：不能因为部分消费者只能付得起捷达车的价格，就把奔驰车砍价成捷达。

事实上，2018年5月国家医保局成立之初，就有医保学者表示，“超级买家”的市场失灵风险：全民医保取得巨大成功的同时，本身也存在内在矛盾，其自然形成了“单一支付者”模式，医保在医疗服务和药品市场中居于买方垄断地位，医疗服务和药品终端消费市场无法形成竞争性价格，医保也就无法参照市场价支付。长期以来，发改部门和卫生部门管理医疗服务和药品价格，备受社会诟病。国家医保局接手价格管理职能后，能否按价格规律形成医保支付价是一个巨大的挑战。

以价格理论闻名于世的著名经济学家、北京大学教授张维迎曾撰文指出大学学费太便宜的弊端：穷人补贴富人。他建议抬高学费，增加富人的负担；对穷人家的孩子，则予以学费补贴。这与西方发达国家的创新药价格很贵、医保报销一部分的做法异曲同工。

“我们要让医生面对病患在医保目录内有处方选择权，而创新药不仅如此医保目录实质上限制了医生处方选择权”，宋瑞霖说，“开捷达车还是奔驰车，是老百姓自己的选择。”

接近国家医保局的人士表示，对于老百姓来说，并非药品价格越低越好，老百姓还要选择的多样性，产品升级换代。因此医保战略购买不应仅着眼于价格，来达到低价的目的，这会对既有的产能会造成严重破坏，也会对产业未来发展造成破坏。2018年5月，国家医保局成立。之前数月，时任人社部医保司司长的陈金甫（后担任国家医保局副局长，现已退休）发表题为《实施价值导向的医保战略性购买》的文章指出，医保购买不仅买当下值不值，而且是买未来中国医疗的价值。

这一思路，后来上升为国家政策：2020年3月，《中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》中明确提出，要“发挥医保基金战略性购买作用”。

方针已定，尚需粮草。

一方面，去年以来，医保国谈砍价明显变得温和。对过往的“矫枉过正”，“超级买方”已在改进。

另一方面，业内认为，医保的战略性购买仍需加速推进。在中国医药创新促进会和《财经》杂志分别召开的两场座谈会上，与会专家提出了以下几点建议：

一、医保谈判对1类新药给予价格激励，应更多考虑到研发成本和社会价值。

二、从今年起，医保续约及新增适应症谈判时，对已大幅降价两轮的好药，在后续医保调整时不再降价。

三、国谈应明确区分医保支付价和药品零售价。1类新药进入医保后，建议国家医保局统一公示患者自付标准，药品挂网价则交给拥有自主知识产权的创新药企，根据市场竞争自主决定，实现医保支付标准的保密。

显然，这有利于本土创新药企出海时保护全球价格体系，且鼓励了科学家和企业家。

当下的一批创新药企中，研发实力最强的百济神州，2022年研发投入和营业收入分别为16亿美元、14亿美元；2022年排名全球第一的瑞士罗氏，这两项指标分别为147亿美元、663亿美元。差距之大，远非一朝一夕之功。显然，中国尚处于药品创新的“初级阶段”。    

如果到本世纪中叶，中国涌现出自己的“默沙东”、“辉瑞”和“罗氏”，成为中等发达国家的同时，制药强国梦成。

但这需要数十年如一日的产业政策激励，2022年，《“十四五”医药工业发展规划》明确提出，中国医药要坚持创新引领，“把创新作为推动医药工业高质量发展的核心人物，加快实施创新驱动发展战略。”

（作者为《财经》研究员）