和黄医药深度：厚积薄发，以差异化产品优势面向全球市场【东吴医药朱国广团队】

1.2    国际化管理团队经验丰富，人员稳定

和黄拥有一个国际化且经验丰富的管理团队，从成立至今，在伦敦交易所上市的14年，以及纳斯达克上市的5年时间内，零治理问题。团队成员稳定，14位高级管理人员，团队内任职时间中位数为11年，充分彰显了公司极具吸引力的管理环境，以及内部职员对公司未来发展的充足信心，拥有陪伴公司成长的决心。

首席执行官和首席科学官为苏慰国博士，2005年加入和黄，2012年起于和黄担任首席科学家，2017年起担任执行董事。加入和黄后，负责制定科学研发策略，领导所有药物研发，亦负责发掘管线中的每一种小分子候选药物。此前，他于辉瑞美国中央研究院工作，于2017年获得中国医药创新促进会（PhIRDA）授予“最具影响力的药物研发领军人物”奖。拥有复旦大学化学学士学位，哈佛大学化学博士学位，且师从诺贝尔奖得主E. J. Corey教授，拥有很强的专业能力和丰富的药物研发经验。

全球首席医学官及研发负责人为石明博士，石明博士在诺华任职15年多，担任过多个高管职位，包括诺华全球项目临床负责人，并在多个新型肿瘤 / 血液病产品的临床开发中发挥了关键领导作用，包括从临床概念验证到成功执行全球关键试验、产品注册和生命周期管理。石博士是美国临床肿瘤学学会、欧洲临床肿瘤学学会、美国血液学学会、美国癌症研究协会、中美医药协会的成员，也是美中抗癌协会（USCACA）的执行委员会成员。

首席营销官为陈洪先生，负责为肿瘤及免疫业务建立政府事务和商业化团队。他最初以白云山和黄中药副总经理的身份加入和黄医药，负责监督非处方药产品的生产，营销和分销。 2012年，他开始兼任主营保健品业务的和黄健宝总经理。 2014年，他从白云山和黄中药离任，成为新成立的国控和黄的总经理，专注于为第三方生产的处方药提供营销、分销和物流服务。2018年，陈先生晋升为和黄医药中国区首席商务官。 加入和黄医药之前，陈先生曾于百时美施贵宝公司任职12年，任其中国区的全国销售和营销总监。

美国商业化负责人为Tom Held，2020年开始担任和黄高级副总裁，主要负责建立和领导和黄医药的美国商业化运营团队。Tom Held先生在医药行业拥有30年以上的经验，专注于肿瘤商业化领域。曾担任第一三共ADC战略平台副总裁，1997-2017年于诺华负责肿瘤商业化，并在实体瘤尤其是神经内分泌瘤领域拥有宝贵的经验，帮助和黄即将在美上市的索凡替尼进行商业化推广。

1.3    和黄股权结构分析

截至2022年03月01日，公司最大的股东为长江和记实业有限公司（38.5%），公众股东包括The Capital Group Companies 和高盛集团有限公司等。首席执行官苏慰国先生持股近1%。虽然股东中The  Capital  Group  Companies和高盛集团近期减持较大比例股份，但我们认为和公司基本面无关，主要为外资公司对国内投资的战略性投资收紧，这也释放了一定的流动性，有利于港股投资者进入。第一大股东长江和记实业的持股比例较稳定。

值得注意的是控股子公司—上海和黄药业是一家拥有74个产品的中药公司，核心产品为麝香保心丸、胆宁片和正气片等。2021年全年营业收入为3.3亿美元（同比+20%），净利润约0.89亿美元，销售额和净利润保持逐年增长。这部分资产和和黄的主营创新药业务相距较大，后续和黄将择机以合适的价格出售这部分业务，由于这部分优质资产的价值不容小觑，也将为和黄医药扩充大量现金流，加快后续创新药管线的推进。

1.4    以高质量TKI为核心，向联用治疗探索

以高质量的TKI产品为基础：和黄的在研管线主要为一系列小分子激酶抑制剂，涉及cMet、VEGFR、CSF-1R、PI3Kδ和Syk等重要靶点。

Ø 呋喹替尼：公司首个上市的产品，其有效剂量小，安全性好，适合联合用药。2018年国内获批治疗三线结直肠癌，关键性全球3期研究已达到总生存期（OS）这一主要终点。计划于2023年在美国、欧洲和日本递交上市申请。

Ø 索凡替尼：可通过抑制血管生成以及提高免疫活性两种途径抗肿瘤，2020年底和2021年6月分别获批了非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤，是全球唯一一个可以治疗所有来源神经内分泌瘤的小分子靶向药。

Ø 塞沃替尼：目前已在国内上市的首款cMet抑制剂，获批MET 14外显子跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，它改善了一代产品的肾脏毒性且具有更好的疗效；

探索更多联合用药方案：除了单药治疗，由于和黄小分子药物优越的分子结构，使其具备良好的安全性，从而成为联合用药的潜在搭档。当前和黄也在积极探索其管线内产品和多个PD1以及PDL1的联合用药方案，从而覆盖更广泛的癌种：

Ø 赛沃替尼和PDL1单抗——英飞凡搭档用于治疗乳头状肾癌；

Ø 塞沃替尼和EGFR TKI——泰瑞沙搭档用于治疗一线及二线非小细胞肺癌；

Ø 索凡替尼和PD1单抗——替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗联用用于治疗多种实体瘤；

Ø 呋喹替尼替尼和PD1单抗——替雷利珠单抗、杰诺单抗、信迪利单抗联用用于治疗多种实体瘤。

可以看出同一个产品针对不同适应症和黄选择了不同的PD(L)-1抑制剂作为联合用药的搭档，核心目的是为了控制合作搭档对项目重视程度以及试验用药供给的不确定性风险，保证自己小分子产品的联用开发计划及适应症上市脚步不会由于任何一个单一合作对象的原因被大范围耽搁，展现了和黄缜密的临床设计思路。

1.5    强大的商业架构，助力中国销售额增长

公司充分利用其经营处方药业务的经验，建立了一支专注于肿瘤和免疫业务的合规性很强的营销团队。截至2021年12月31日，公司设有中国约630名员工、美国约30名员工的肿瘤商业团队，为爱优特、苏泰达、沃瑞沙及其他候选药物的商业化提供支持，并计划于2023年底将中国的自有肿瘤药物销售团队扩张至700人。截至今年6月30日，公司已覆盖全国约325个城市、3,000家医院以及超过30,000名肿瘤科医生。

自2020年10月起，团队开始负责爱优特（呋喹替尼胶囊）在全国的所有医学信息沟通、推广以及本地和区域市场活动。2020年实现肿瘤/免疫业务综合收入3,022万美元，2021年收入同比增长296%至1.20亿美元。尽管2022年上半年受到上海等地新冠疫情影响，公司肿瘤/免疫业务综合收入依然达到9,110万美元，同比2021年上半年增长113%。2022年全年肿瘤业务综合收入指引为1.6~1.9亿美元，鉴于公司强大的销售能力以及产品处于快速放量期，我们预计今年全年很有可能超额完成目标。

1.6    和跨国药企强强联手，助力核心产品全球销售

与礼来针对呋喹替尼在国内的合作：和黄中国医药科技于2013年10月起，就呋喹替尼在中国的专利许可、合作开发及商业化与礼来签订协议。海外：和黄医药拥有所有权利；国内：礼来将以特许权使用费、制造费以及商业化服务费的形式向和黄医药支付约呋喹替尼70-80%的销售总额。自执行协议以来，和黄医药已收取首付款项以及后续开发和注册的里程碑付款。自呋喹替尼于2018年11月底上市起，公司亦已开始分批从其净销售额中取得许可费。

与阿斯利康合作助力其cMet抑制剂塞沃替尼海内外销售：和黄中国医药科技于2011年与阿斯利康就赛沃替尼签订全球专利许可、合作开发及商业化协议。根据原始条款，和黄和阿斯利康共同承担赛沃替尼在中国的研发成本，阿斯利康负责赛沃替尼在其他世界各地的研发费用。阿斯利康拥有全球销售权（和黄医药将收取中国区销售额的30%，以及海外销售额的9-18%）。阿斯利康凭借其一代（易瑞沙）和三代（泰瑞莎）EGFR-TKI和在非小细胞肺癌治疗领域和县域市场深耕多年，拥有广泛的创新资源和市场覆盖。而和黄的MET抑制剂赛沃替尼能够解决由于MET基因突变驱动的非小细胞肺癌，阿斯利康给予塞沃替尼商品名“沃瑞莎”，延续了两款重磅EGFR -TKI的商品名，也说明了塞沃替尼在阿斯利康NSCLC疾病领域的重要地位。在此合作中和黄主要负责生产和供应赛沃替尼，而阿斯利康则负责凭借自己在NSCLC领域的销售资源积累，最大程度得挖掘赛沃替尼的商业化价值。

2.1.4.    呋喹替尼成为国内转移性结直肠癌三线治疗核心药物

呋喹替尼在2018年获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗以及既往接受过或不适合接受抗VEGF、EGFR治疗的转移性结直肠癌患者的三线治疗。根据Global Cancer Observatory的数据，结直肠癌（CRC）是全球发病人数第三，我国发病人数第二的癌症，2020年全球发病人数约193万，而其中超过25%为中国人，CRC亦是全球死亡人数第二的癌症。2020年，美国约有15.5万个新发CRC患者，而中国高达55.5万。其中转移性结直肠癌（mCRC）约占美国新确诊的CRC患者的23%，mCRC的预后并不理想，患者生存期短，五年总生存率约14.7%。而中国新发的CRC患者中约27.5%为转移期，五年生存率仅10%，存在极大未满足临床需求。

呋喹替尼现已成为CSCO指南中，mCRC三线治疗的I级推荐用药，成为mCRC患者三线治疗的又一标准用药，其已上市的核心竞品为瑞戈非尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)。从临床数据的比较中可以看出：

Ø从疗效上看，同为亚洲人群，呋喹替尼相对于安慰剂为患者带来的PFS获益优于瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶（HR=0.26 vs. 0.31&0.43），但从OS的角度看呋喹替尼带来的生存获益稍劣于瑞戈非尼而优于曲氟尿苷替匹嘧啶。单独比较呋喹替尼的FRESCO和瑞戈非尼的CONCUR两项III期临床的患者基线水平，两个临床患者基线水平类似，呋喹替尼的患者组中之前接受三次以上治疗的患者比例低于瑞戈非尼患者组，但多发性转移患者比例高于瑞戈非尼患者组。

进一步对不同亚组的患者分析生存获益情况，结果显示各个亚组呋喹替尼患者生存均可以获益且HR数值和瑞戈非尼差异不大，但明显优于曲氟尿苷替匹嘧啶，特别是在中国患者亚组。综合来看，我们认为呋喹替尼和瑞戈非尼在亚洲患者人群中的疗效并无明显差异，均对三线结直肠癌患者具有显著疗效，且二者的疗效均优于曲氟尿苷替匹嘧啶，但呋喹替尼的用药剂量仅5mg/d 远远低于其他抗血管生成药物。

Ø 从安全性上看，瑞戈非尼和呋喹替尼总体安全性相似，呋喹替尼最常见的高级别不良反应是尿蛋白，而瑞戈非尼则会带来严重的手足皮肤反应和肝毒性（出现了2%的五级胆红素血症以及1%的5级AST升高，有患者因为肝毒性死亡），这可能和瑞戈非尼多靶点抑制所带来的毒性相关，且FDA给与瑞戈非尼严重致死性肝毒性黑框警告，因此使用瑞戈非尼的患者需要重点关注其肝功能变化。肝功能异常的结直肠癌患者可能更适合使用呋喹替尼，此外由于呋喹替尼靶点特异性好，其有效剂量仅为瑞戈非尼的三十分之一，药物使用的安全性更高。

Ø 从价格的角度来看，呋喹替尼医保续约谈判后，其年治疗费用仅9.8万，假设医保报销70%，患者仅需自费3万元，对肿瘤患者而言是完全可以接受的。而瑞戈非尼医保后的年费约18.8万。呋喹替尼存在较大的价格优势，同时保持和瑞戈非尼相似的疗效且肝毒性优于瑞戈非尼，这种竞争格局下，呋喹替尼的商业化优势极大，有助于其放量。

Ø 和PD1联用拓展呋喹替尼疗效边界。2022年ASCO上公布了呋喹替尼联合特瑞普利单抗在微卫星稳定（MSS, 这类患者占95%左右，且对免疫检查点单药治疗不敏感）三线结直肠癌种的单臂单中心II期临床试验结果，该临床共入组30个患者，接受240mg Q3W特瑞普利单抗+5mg呋喹替尼，在24位符合统计标准的患者中，患者的ORR高达16.7%，DCR为54.1%，中位无进展生存期为6个月，中位总生存期为8个月。安全性方面，三级以上TRAE发生率为25%，12.5%的患者因为不良反应停药。2021年ASCO公布呋喹替尼联合信迪利单抗在三线结直肠癌种的疗效，5mg剂量组ORR为27.3%，DCR高达95.5%， PFS达6.8个月。这些数据显示了呋喹替尼联合PD1能够明显提升其在晚期结直肠癌患者中的疗效，显示二者联用的潜力。

2.1.5.   呋喹替尼有望成为二线胃癌治疗又一重要产品

呋喹替尼另一个重要适应症为二线胃癌，目前正在开展呋喹替尼联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇的随机双盲对照临床，主要终点为PFS和OS的双终点，只要任何一个达到统计学显著性，整个研究就达到了统计学阳性。这个临床试验目标入组700个人，截至2022年11月15日，数据已快要完成分析，即将公布数据，和黄将用此数据申报二线胃癌的适应症。

我国胃癌发病率高，晚期患者二线及之后治疗总生存期仅5个月左右存在大量未满足临床需求。根据弗若斯特沙利文的统计，2019年我国胃癌患者人数约45.6万人，复合年增长率为3.1%, 2030年患者人数可达61.4万人。一线接受过含铂化疗的患者，二线的可选手段比较少，I级推荐均为紫杉醇/多西他赛/伊立替康单药治疗，2022雷莫西尤单抗联合紫杉醇进入二线胃癌的一级推荐，目前二线胃癌治疗手段依然比较欠缺。

呋喹替尼前期临床数据显示在二线胃癌上显著的ORR，在RP2D剂量组呋喹替尼联合紫杉醇患者的ORR可高达35.7%，表观数字高于伊立替康和雷莫芦单抗联合紫杉醇。且在伊立替康和紫杉醇的头对头临床试验（WJOG 4007 Trial）中伊立替康相比紫杉醇也并未显示出显著的OS和PFS获益，在雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇的III期临时试验中（RAINBOW-Asia）在亚洲人群中雷莫芦单抗组在OS上也无显著获益，仅在PFS组存在显著获益（HR=0.765）且ORR仅为26.5%。呋喹替尼的二线胃癌III期同样是PFS和OS双终点，只需一个达到终点即可判断临床试验阳性，期待呋喹替尼早日披露数据上市获批成为二线胃癌治疗又一个安全有效的选择。

2.1.6.    呋喹替尼国际多中心数据优异，海外申报NDA获批可能性大

2022年ASCO GI会议上公布呋喹替尼单药治疗难治性末线结直肠癌患者的美国Ib期（NCT03251378），开放标签剂量扩展临床试验的数据，截止2021年7月27日，共入组81位结直肠癌患者，临床数据显示呋喹替尼在美国末线结直肠癌患者中具有显著的疗效，对三线标准疗法瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶治疗进展后的患者依然具有缓解效果，疾病控制率可达68.3%，和可耐受的安全性。

为了将呋喹替尼推入海外市场，和黄开展了名为FRESCO-2（NCT04322539）的国际多中心III期临床，该临床试验纳入来自美国、欧洲、澳大利亚、日本等地的晚期难治性转移性结直肠癌患者(大多为三线及以上), 共入组约691名患者，探索呋喹替尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的疗效差异，2022年ESMO和黄公布此项数据，该研究中入组患者为之前接受过包括奥沙利铂、伊立替康、曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞戈非尼治疗进展或者对曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞戈非尼治疗不耐受的难治性晚期CRC患者，主要终点OS上呋喹替尼相比安慰剂组显著提升患者生存时间2.6个月，次要终点中位无进展生存期显著延长1.9个月，ORR和DCR也有显著提升。这个数据显示了呋喹替尼在三线及以上结直肠癌患者中显著的疗效，和上述的Ib期数据一样，也显示了呋喹替尼在瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶进展或不耐药患者上的疗效。

这个临床试验显示患者OS的获益是很显著的，在欧美入组的患者人数占比近90%，白人占比高达80%，且各个患者亚组均显示明显获益，即使在既往已经接受了VEGF治疗的患者中PFS（HR=0.335）和OS (HR=0.683)都能显著获益, 数据在2022年ESMO会议上口头汇报，临床数据质量高。和黄也将基于此国际多中心的III期以OS为终点的临床（FRESCO-2）向美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA同步提交上市申请，公司预计2023年完成提交。

一方面是改临床数据的高质量，另一方面根据2022年NCCN指南，对于无驱动基因突变阳性以及非MSI-H的结直肠癌患者，三线及以上治疗的药物主要是瑞戈非尼，曲氟尿苷替匹嘧啶（联合以及不联合贝伐珠）等抗血管生成为机制的药物以及化疗，三线结直肠癌患者的疗法有限，对比这三个药物的全球多中心多人种试验的数据，可见呋喹替尼具有更好的安全性和有效性，患者的生存获益大幅度领先竞品，且对瑞戈非尼及曲氟治疗进展或者其他VEGF治疗后的患者依然有显著的疗效，显示其良好的市场前景。在FRESCO-2高质量全球多中心数据的支持下， FDA同意批准的可能性大，有望为和黄获取美国市场收益。

2.1.7.   呋喹替尼与PD-1联用治疗多种实体瘤，潜在用药市场大

呋喹替尼联合信迪利单抗（VEGFR+PD-1）用于治疗晚期子宫内膜癌、肝细胞癌和肾细胞癌的II期初步临床结果显示了明显的抗肿瘤疗效和持续的有效性，为这些实体瘤的二线治疗提供了一种新的选择。我们认为呋喹替尼和免疫疗法的联合使用未来潜力较大，有待覆盖更多实体瘤瘤种，特别是子宫内膜癌，呋喹替尼联合PD1在一线子宫内膜癌患者上ORR可高达100%，经过一线化疗治疗后的患者ORR可达32%， 目前呋喹替尼联合PD1在二线子宫内膜癌上的单臂以ORR为终点的注册性临床研究已经于2021年10月完成首例患者入组，公司预计2023年底出数据报上市。

2.1.8.    呋喹替尼未来市场测算

Ø上市时间假设：呋喹替尼暂时确定性比较强的适应症是三线结直肠癌以及二线胃癌，结直肠癌已上市，二线胃癌预计2023年初提交NDA，预计2024年二线胃癌适应症开始产生收入。

Ø 药物降价幅度假设：呋喹替尼目前的年治疗费用约为9.8万一年，2021年刚续约谈判，2022年不谈判，2023年需要续约降价，由于占用医保资金比较少，假设续约降价10%，2024年上半年二线胃癌适应症上市，当年新增适应症参与谈判，二线胃癌相比三线结直肠癌医保资金的额外多出的金额不多假设降幅为15%，假设后续续约谈判维持10%的降幅。

Ø 渗透率假设：三线结直肠癌疗法更加有限，呋喹替尼上市时间更早，这个市场的三线治疗的结直肠癌患者中峰值渗透率会更高，假设峰值渗透率为35%；二线胃癌的疗法更多，竞争更加激烈，假设能够成功上市，我们预计在二线治疗的胃癌患者中峰值渗透率低于三线结直肠癌，可以达到20%。

基于上述假设，我们预计呋喹替尼在三线结直肠癌以及二线胃癌上的峰值销售额有望在2026年达到21亿人民币。

2.2.    索凡替尼——针对所有来源NET唯一获批的靶向药，国内商业化加速 

2.1.1.   通过抗血管和免疫调节的双重机制攻克神经内分泌肿瘤

索凡替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR、FGFR和CSF-1R，具有独特抗血管生成及免疫调节双重活性。索凡替尼选择性抑制与VEGFR和FGFR相关的激酶活性来阻断血管生成，同时通过抑制CSF-1R调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。TAM通过分泌促血管生长因子及释放免疫抑制细胞因子抑制T细胞效应功能来促进肿瘤增长。若干肿瘤类型已显示伴有过表达CSF-1。索凡替尼通过抑制TAM的CSF-1R，解除免疫抑制作用，促进人体对肿瘤细胞的免疫应答。

目前，索凡替尼在国内外开展的核心临床试验共计十余项。其中，除了单药治疗神经内分泌瘤（NET）患者的临床试验外，公司正在积极探索索凡替尼联合PD-1单抗用于治疗神经内分泌癌（NEC）和部分实体瘤的应用方案。其中，索凡替尼联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）用于治疗二线晚期NEC的临床III期试验（SURTORI-01），是全球首个针对 NECs 患者进入临床 III 期的联合疗法。若研究结果达到主要终点（总生存期），预计将于2024年国内递交上市申请。

索凡替尼欧美出海受阻，日本桥接实验进行中：在美国，FDA于2019年11月授予索凡替尼用于治疗胰腺NET的孤儿药资格，并于2020年4月授予索凡替尼用于治疗胰腺NET和非胰腺NET的快速通道资格。然而，美国FDA拒绝了索凡替尼的上市申请，主要是认为基于中国人的数据无法判断对欧美人群的适用性，缺乏国际多中心临床试验，但对索凡替尼对中国患者的安全性/有效性数据没有疑问。公司也在欧洲撤回了索凡替尼的上市许可申请。目前，公司正在与监管机构积极沟通中。在日本，索凡替尼用于晚期NET的注册性桥接实验正在进行中，将于2023年研究结果公布后向日本医药品和医疗器械局(PMDA)申请上市。

入医保后快速放量，2022H1销售额同比增长69%：索凡替尼于2021年起在中国正式商业化，用于治疗非胰腺NET（2020年12月获批）和胰腺NET（2021年6月获批）。现由和黄自有的商业化团队以商品名“苏泰达”在国内销售，公司拥有索凡替尼的全球权益。索凡替尼自2022年1月起纳入国家医保药品目录，医保后价格为2035元/盒，较21年标价降价52%，产品销售因此得以迅速放量，惠及更多患者。2022年上半年索凡替尼销售额为0.93亿元，同比增长69%。接受索凡替尼治疗的新患者人数同比增长280%。

2.2.2  NET存量患者较多，NEC缺乏有效治疗手段

NET为长期疾病，存量患者较多：神经内分泌肿瘤（NEN）是一种始于神经内分泌细胞（一种特殊细胞）的癌症。神经内分泌细胞同时具有神经细胞和内分泌细胞的相似特性。神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。WHO将神经内分泌肿瘤按照组织分化程度和细胞增殖活性进行分级：G1（低级别：核分裂象数＜2/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）；G2（中级别：核分裂象数2~20/10高倍视野或Ki-67指数3~20%）；G3（高级别：核分裂象数＞20/10高倍视野或Ki-67指数＞20%）。根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，也可将NEN分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。NET可发生于人体的各类器官，具有复杂且零散的流行病学特征，其中胰腺神经内分泌肿瘤（p-NENs）占比约为 10%，非胰腺神经内分泌肿瘤（ep-NENs）占比约为 90%。

索凡替尼覆盖中/低级别NET全人群，扩充了NET的治疗方案：目前，针对转移性晚期NET治疗方案有限，尽管长效生长抑素类似物(SSA)在治疗NET患者中占有一席之地，但仍需要其它治疗方案。由于化疗治疗NET的疗效有限，故不常用于NET的治疗。索凡替尼在中国注册之前，NET的批准靶向疗法仅限于舒尼替尼及依维莫司，而这两种药物仅针对NET的部分亚类患者。在中国，舒尼替尼获批用于治疗胰腺NET，依维莫司获批用于治疗胰腺、肺部及胃肠道的非功能性NET。然而，两种药物仅涵盖约一半晚期NET患者的需求。

神经内分泌癌（NEC）是恶性程度最高的神经内分泌肿瘤，分为小细胞型和大细胞型。与NET相比肿瘤分化程度差，癌细胞增殖活性更高，疾病进展更快。G3级别的NET有一部分仍为NET，一部分持续恶化，发展成NEC。

目前，国内针对恶性程度高的G3级别NET和神经内分泌癌（NEC）尚无获批的靶向药物疗法。一线治疗仍以化疗为主，二线治疗缺乏标准治疗方案，针对dMMR/MSI-H或TMB-H的这部分患者，可考虑应用PD-1单抗（帕博利珠单抗）。

根据Frost & Sullivan公司的数据，2020年美国共有19,700例新确诊的NET病例，与之相比，中国的新发确诊病例为71,300例。NET发病率逐年上升，估计2020年NET疗法的全球市场约为60亿美元，至2030年预计增至215亿美元。重要的是，与其他肿瘤相比，G1G2级（低、中级别）的NET患者有相对较长的生存期，1年生存率可达72.8%，5年生存率达50%。因此，虽然发病率不高，但是有大量的存量NET患者。

2.2.3  索凡替尼更新NET治疗指南，有效性和安全性俱佳

同类靶向药物竞争格局良好，国内第三：目前，国内只有3款小分子口服抑制剂获批上市。索凡替尼第三个上市，并且覆盖NET所有患者。后续小分子药物玩家不多，且处在临床早期开发阶段。索凡替尼的竞争格局良好，在国际上处在第一梯队中。

针对NET治疗指南的不同药物竞争格局分析：索凡替尼现已成为2021年CSCO指南中，针对无法手术切除的局部晚期或转移性G1G2级别的NET治疗的IA类推荐用药，成为了NET患者的又一标准疗法。核心竞品为小分子靶向药舒尼替尼和依维莫司。从临床数据的比较中可以看出：

Ø 索凡替尼在国内批准用于治疗中低级别NET的各种亚型，覆盖人群更广，是首个治疗所有器官来源的晚期中低级别NET的口服激酶抑制剂。有效性方面：非头对头的临床数据显示，索凡替尼在反映有效性的客观缓解率（ORR）上略有优势，中位无进展生存期（mPFS）与舒尼替尼及依维莫司相比都为9-11个月左右，疗效相当。此外，患者基线数据显示索凡替尼临床试验招募了肿瘤病灶数量更多和更多级别高的晚期患者，既往接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者比例也更高，表明肿瘤增殖能力更强、既往已接受过抗血管治疗的患者仍然受益于索凡替尼。因此，索凡替尼具有疗效略优于舒尼替尼和依维莫司的潜力。

Ø 从安全性看，索凡替尼的安全性最佳。舒尼替尼安全性欠佳，有肝毒性的黑框警告，肝功能相关和血液相关不良反应发生率较高，而索凡替尼没有明显的肝毒性。依维莫司的口腔炎和高血糖相关不良反应发生率较高。因此，整体来看索凡替尼的安全性是针对NET治疗的小分子靶向药中最佳的。良好的安全性数据有助于索凡替尼在医院的快速推广，有利于快速抢占国内NET市场。

Ø 从价格看，索凡替尼价格优势明显。国产药物索凡替尼进入医保后，每盒药物的价格约为2035元（降幅52%）。12个月用药费用为8.16万元。相比舒尼替尼的原研药（辉瑞）12个月用药费用16.97万元和诺华公司的依维莫司12个月用药费用区间8.9-11.7万元，具有明显的价格优势。

Ø 舒尼替尼的仿制药预计不会对索凡替尼的销售造成较大影响。原研药舒尼替尼的专利于2021年在全球范围内陆续到期。目前，国内已有5家公司的舒尼替尼仿制药通过一致性评价获得上市。共有4家企业的舒尼替尼的仿制药经过第七批全国集采后，平均降幅80%以上，12个月的用药费用不足2万。舒尼替尼仿制药的低廉价格会影响部分价格敏感的患者，但是考虑到舒尼替尼仅获批用于胰腺NET患者，这部分患者仅占NET的10%。因此，我们推测对索凡替尼的销售影响较小。

Ø 从销售额看，索凡替尼销售额快速增长。虽然目前索凡替尼仅在国内市场销售，但自从2022年进入医保后，销售额同比大幅度增长69%，而舒尼替尼和依维莫司近几年销售额逐年下滑。索凡替尼有望在国内继续抢占舒尼替尼和依维莫司的市场。

2.2.4  索凡替尼联合疗法潜力较大，有望填补NEC治疗领域空白

目前，国内针对恶性程度高的G3级别NET和神经内分泌癌（NEC）尚无获批的靶向药物疗法。一线治疗仍以化疗为主。索凡替尼/PD-1联合疗法是目前进展最快的治疗NEC的二线疗法，用于填补NEC治疗空白：针对NEC的治疗目前只有化疗和K药，且疗效不够理想，存在极大未被满足的临床需求。目前，索凡替尼与君实的PD-1单抗（特瑞普利单抗）联用正在国内开展二线及以上NEC的III期临床试验，已于2021年9月完成首例患者入组。是目前国内最先进入临床3期的靶免联合疗法。

特瑞普利单抗单药在治疗复发或转移性神经内分泌肿瘤已显示出抗肿瘤活性和安全性。根据索凡替尼与特瑞普利单抗II期研究在2021年CSCO上首次公布的研究结果显示，21例患者中的ORR为23.8%（特瑞普利单抗单药18.7%），mPFS为4.1个月（特瑞普利单抗单药2.5个月），相较于帕博利珠单抗疗效优势更加明显，证明了索凡替尼与特瑞普利单抗联用的合理性。

2.2.5  索凡替尼的未来市场测算

Ø 上市时间假设：2020年底和2021年6月国内分别获批了非胰腺和胰腺来源的G1/2级别的晚期NET的适应症。国内针对二线NEC的适应症正在开展III期临床试验，预计2025年获批，预计成功概率为70%。

Ø 基于流行病学的用药患者人数假设：根据Frost & Sullivan公司的预测，2020年约有新增确诊病例7.13万人。根据多项回顾性研究显示，国内确诊病例数逐年增加。如：北京协和医院肿瘤内科的数据显示2010年-2020年，复合年增长率为11.59%。由于国内缺乏NET的流行病学数据，根据SEER数据库估计，NET患者的1年生存率较高，可达到72.8%。其中，G1/2级别的NET患者约占总NET患者的44.44%。NEC患者平均无进展生存期为4个月，故不考虑存量患者的数量。一线治疗NET患者的疾病控制率约为69%，控制失败后考虑可能成为潜在的NEC患者。

Ø 年用药费用假设：索凡替尼2022年进入国家医保目录，每两年进行一次价格调整。医保前索凡替尼每盒价格为4250元（50mg x 42粒），医保后每盒价格为2035元。每日口服一次，每次口服300mg（6粒），连续服用直到病情进展。12个月用药费用为9.79万元。考虑到NET患者的平均无进展生存期为10个月，NET患者的平均用药时长为10个月，NEC患者为4个月。因此，2022-2023年医保后索凡替尼针对NET的年用药费用为8.16万元。2024年预计索凡替尼简易续约谈判，降价幅度为5%；之后以25%-10%的降幅每两年降价。

Ø 销售峰值预测：暂不考虑索凡替尼在海外上市贡献的收入。由于针对实体瘤的相关临床试验目前仍处在临床早期，也暂不考虑这部分贡献的收入。预计2030年达到销售峰值，峰值销售额为14.14亿元。

2.3.    赛沃替尼——国内首个MET抑制剂，AZ助力其全球商业化

2.3.1.   MET突变在多癌种中常见，靶向抑制剂市场空间大

MET是一种受体酪氨酸激酶，MET信号的异常在一系列不同癌症包括肾癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌及脑癌的的增长、存活、侵袭、转移、抑制细胞死亡以及肿瘤血管生成起重要作用(主要通过MET基因扩增、过表达及基因突变等方式参与)。MET也在多种肿瘤类型中针对耐药性起作用，例如，在抗EGFR治疗后耐药的NSCLC及CRC患者中发现MET基因扩增而导致的耐药性。因此MET抑制剂也被研究用于治疗原发MET突变的肿瘤，或者靶向药耐药后的MET突变的患者。

许多癌症类型中都存在Met基因的异常表达，如：非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌和肾癌等。2020年，仅在NSCLC的患者中，与MET异常表达相关的全球新增人数就达到了187.58万人。

根据Global Cancer Observatory的数据，2020年我国新发肺癌患者达到81.5万人，美国新发22.7万人，全球新发220.6万人。根据弗若斯特沙利文数据，全球非小细胞肺癌新患人数复合年增长率为 2.8%。根据2021年发表在Journal of Thoracic Oncology上的文章显示，在新发的非小细胞肺癌中，欧美人群中MET突变的患者占比为4-5%，东亚人群中占比为5-6%。 此外，EGFR突变的患者在使用EGFR-TKI后会出现耐药，耐药的这部分患者中有20%左右的患者都是由于激活MET这一旁路信号通路。此外，MET扩增也被发现是ALK融合阳性NSCLC患者对ALK抑制剂耐药的机制之一。因此，MET抑制剂除了可以作用于一线原发MET突变的患者，还可以作用于一代二代EGFR-TKI耐药后且患者具有MET突变的患者，MET抑制剂在非小细胞肺癌领域每年新增的MET突变的适用患者人数在中国大约为8-10万人（一线+耐药MET突变）。除了MET突变之外，MET过表达的患者也有潜力使用MET抑制剂，而MET过表达占NSCLC患者的占比根据检测方法以及筛选标准的不同介于22%-75%之间是很大一部分患者市场。

2.3.2.  赛沃替尼结构优化后拥有更低的肾脏毒性

第一代的Met抑制剂都含有喹啉环结构，在人体内代谢过程中产生的喹啉铜代谢物溶解度较低，可能会在肾脏中结晶从而导致不可忽视的肾脏毒性。第一代选择性MET抑制剂获得不错的临床前数据，具有高度MET选择性及药代动力学和毒理特征，但由于肾毒性过大而进展不大。赛沃替尼采用不同的环设计，同时在多类MET畸变中保持高度的MET抑制特性。根据阿斯利康与和黄医药在全球合作超过1200名患者进行的研究，赛沃替尼迄今未显示肾毒性，也没有出现第一代MET化合物的代谢物结晶问题。具备显著的安全性优势。

2.3.3.   赛沃替尼多适应症布局，全方位探索其临床价值

塞沃替尼2021年6月上市了14外显子跳变的二线非小细胞肺癌，目前在探索多个适应症的临床试验：

Ø 非小细胞肺癌：非小细胞肺癌是塞沃替尼最核心的适应症，和黄在此布局了多项临床，在国内主要包括单药治疗14外显子跳变NSCLC的（一线和二线以上，二线治疗已获批上市）；联合度伐利尤单抗治疗MET驱动EGFR野生型NSCLC（二线及以上，SOUND研究），以及联合奥希替尼探索EGFR突变且MET阳性患者的一线治疗（SANOVO研究，III期）以及MET扩增导致EGFR TKI耐药患者的二线治疗（SACHI研究，III期）。而赛沃的海外临床试验主要由阿斯利康主导，主要探索联合奥希替尼治疗奥希替尼进展后且伴有MET过表达/扩增等突变的患者（SAFFRON研究，关键性III期），联合奥希替尼二线/三线治疗EGFR突变阳性奥希替尼难治性且MET阳性的NSCLC。由于阿斯利康在非小细胞肺癌领域优异的商业化能力，以及出于延长核心产品奥希替尼患者用药时长以及生命周期的考虑，赛沃替尼对AZ具有重要战略价值，会作为重点品种快速推进。

Ø 肾癌：乳头状肾细胞癌，占肾癌的15%-20%， 其中MET突变的是乳头状肾细胞癌的主要驱动基金，和黄在肾癌上开展了多项全球研究，包括SAVOIR单药全球多中心研究、SAMETA联合度伐利尤单抗一线治疗全球多中心研究、CALYPSO联合度伐利尤单抗国内II期。SAVOIR和CALYPSO两项数据显示优异数据。

Ø 胃癌：MET扩展的胃癌占胃癌患者的5%，患者的预后很差，目前和黄主要在二线及以上的胃癌患者中布局该适应症，且主要在中国推广。在和黄此前的大型伞式研究VIKTORY研究中，显示塞沃替尼单药治疗MET扩增的胃癌，ORR可高达50%，PFS达到4-6个月，在后续的注册性研究中有望取得优异的数据上市。

2.3.4.  赛沃替尼国内竞争具备先发优势，海外适应症可顺接奥希替尼市场资源

整理国内和海外目前在研即将上市的MET靶向疗法：

Ø 国内市场: 2022年2月，3月，9月海和药物的谷美替尼、默克的特泊替尼、以及浦润奥的伯瑞替尼分别提交了上市申请，预计相继于2023年上市，国内赛沃替尼具备先发优势，今年若成功谈入医保，快速进院，在阿斯利康商业化能力的加持下，依然能成为市占比第一的MET抑制剂。

Ø 海外市场：2020年和2021年分别获批诺华的卡马替尼和默克的特泊替尼。这两个产品获批的均为14外显子跳变的适应症，因此我们看到赛沃替尼并没有在海外申报此适应症从而避免了竞争。赛沃替尼的海外临床主要聚集在和奥希替尼联用治疗一线和二线奥希替尼耐药的NSCLC患者，从2022年WCLC发表的SAVANNAH研究即可看出，赛沃替尼的加入可以逆转奥希替尼耐药，延长奥希替尼用药时长。这样的临床设计，一方面可以延长奥希替尼的用药时长，从阿斯利康的角度出发，推动赛沃临床以及商业化的意愿大；另一方面可以直接顺接奥希替尼的庞大的市场资源，商业化易推广。

2.3.5.  赛沃替尼治疗NSCLC疗效显著，相比竞品外周水肿发生率显著降低

我们对比了赛沃替尼在14外显子跳变的非小细胞肺癌患者中的临床数据：

Ø 有效性：赛沃替尼的II期单臂数据显示在14跳变初治一线和经治二线患者中，ORR均可达40%以上，DCR可高达80%以上，PFS维持5-6个月。尽管看上去相比其他MET抑制剂数据直观上小一些，但我们对比患者基线发现，赛沃替尼的患者92.9%均为IV期肺癌患者且近四分之一发生了脑转移，脑转移以及患者的肺癌分级很影响患者的生存时间，这也是导致赛沃替尼表观数据相比其他MET抑制剂小一些的原因。赛沃替尼和其他已经上市以及即将上市的MET抑制剂一样，具备显著的疗效，且非头对头患者基线差异较大的数据无法看出明显疗效差异。 根据2022CSCO指南推荐，赛沃替尼是一线未用靶向治疗,MET14 外显子跳变NSCLC的后线治疗指南中的II级推荐，等级推荐高于特泊替尼和卡马替尼。

针对三代EGFR TKI耐药后的患者可以通过再活检明确耐药原因再治疗。赛沃替尼有望成MET异常引起的耐药的治疗策略中的理想选择。SAVANNAH研究探索了塞沃替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药后伴有MET异常患者的疗效，结果显示赛沃替尼可以逆转患者对奥希替尼的耐药，在MET高表达的患者中，PFS达到7个月以上，额外延长了7个月的用药时间。这个临床试验也为SAFFRON这个国际多中心III期临床提供了数据依据，阿斯利康也在海外推进这个注册性III期，赛沃联合奥希对比双药含铂化疗治疗奥希替尼耐药且MET高表达的患者。目前，全球范围内进展较快的针对三代EGFR TKI耐药后的用药探索包括：特泊替尼联合奥希替尼；卡马替尼联合奥希替尼；EGFR-MET双抗联合拉泽替尼和贝伐珠单抗的三药疗法。暂时数据还不够充分，不足以鉴别哪种疗法更具有优势。但是，赛沃替尼联合奥希替尼的SAVANNAH研究已经初步证实了赛沃替尼在解决三代EGFR TKI耐药问题上的较大潜力。

Ø 安全性：汇总了进度比较快的MET抑制剂的不良反应发生情况，结果显示，赛沃替尼肾毒性小，严重外周水肿发生率显著低于卡马替尼和特泊替尼。外周水肿是MET抑制剂常见的毒性，严重的水肿会导致患者下肢肿大，关节活动受限，组织损伤溃疡坏死等，严重影响患者生活质量，也是导致患者停药和换药的重要原因。此外，卡马替尼和特泊替尼会引起比较严重的间质性肺炎等呼吸系统不良反应。赛沃替尼的安全性优势可以帮助其未来的商业推广和放量。

赛沃在国内具备先发优势+阿斯利康在非小细胞肺癌领域的商业化资源，相比国内其他即将上市的竞品商业化前景更值得期待。在海外适应症布局聚焦于逆转奥希替尼耐药延长用药时间，助力海外顺接奥希替尼的患者和商业资源。

2.3.6.  赛沃替尼在多种实体瘤中具备治疗潜力

赛沃替尼在肾癌和胃癌中也展现出了治疗潜力。2021年美国估计新增7.6万肾癌。肾细胞癌占肾癌的90%，乳头状肾细胞癌占肾细胞癌患者的15%。MET驱动的患者占所有乳头状肾细胞癌患者的63%。这部分患者（21年美国新增0.65万例）目前对于MET驱动（突变/扩增/过表达）的肿瘤患者无获批的治疗方法。2021年已经启动了赛沃替尼+度伐利尤单抗（PD-L1）联合疗法对比度伐利尤单抗单药或标准疗法舒尼替尼，针对MET驱动的晚期/转移性乳头状肾细胞癌的全球III期研究（SAMETA）。前期的全球II期临床（CALYPSO）结果显示出令人鼓舞的结果：ORR达57%，mPFS达10.5个月，mOS为27.4个月，安全性良好。有望在2025年递交上市申请。

MET扩增的胃癌患者占所有胃癌患者的4-6%，中国每年新增2.4万例MET扩增的胃癌病例。这部分患者通常预后较差，公司已于去年在国内启动了具有注册潜力的单臂研究（VIKTORY），用于2线及以上MET扩增的胃癌。初步的数据显示ORR达50%。

在2021年CSCO年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（后称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。

TATTON研究纳入EGFR抑制剂耐药后MET扩增患者，接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗耐药的患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR均可达到64%-67%，中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月。该研究结果提示，赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗EGFR抑制剂耐药合并MET扩增的患者，有望成为患者一线用药的选择。

2.3.7. 赛沃替尼未来市场测算

Ø上市时间假设：赛沃替尼单药用于MET 外显子14跳变的NSCLC已经上市，后续国内确定性比较强的适应症是：2L治疗MET扩增的EGFR TKI难治性NSCLC和1L治疗MET过表达的EGFR突变的NSCLC预计2025年上市；美国：2/3L治疗MET异常的奥希替尼难治性NSCLC预计2026年上市。

Ø 流行病学假设：在中国：根据《中华肿瘤杂志》的文章报道：2021年国内每年新增的NSCLC患者预计约为72万人，并且以每年3.3%的速度增加。其中，晚期NSCLC患者占75%。EGFR突变占NSCLC的50%。MET外显子14跳变占NSCLC的3-4%，MET过表达占NSCLC的42%。MET扩增导致的一二代EGFR TKI耐药患者占16%，MET扩增导致的三代EGFR TKI耐药患者占30%。在美国：2021年美国每年新增的NSCLC患者预计约为23.58万人，并且以每年0.38%的速度增加。其中，晚期NSCLC患者占70%。EGFR突变占NSCLC的50%，MET异常占前线使用奥希替尼的患者的34%。

Ø 渗透率假设：赛沃替尼是国内第一款上市的MET抑制剂，针对MET外显子14跳变的NSCLC具有先发优势，安全性和有效性俱佳，今年有望进入医保，在阿斯利康的商业化助推下，明年开始有望快速放量，假设峰值渗透率为40%。针对EGFR TKI耐药的2线治疗峰值渗透率假设为21%。在美国，针对奥希替尼耐药的MET异常的患者可以认为大部分都会使用赛沃替尼治疗，假设峰值渗透率为80%。

Ø 价格变化假设：塞沃替尼目前赠药后的年治疗费用约为15万一年，今年有望进医保，考虑到竞争格局较好，是目前唯一上市的MET抑制剂，假设降价13%，2025年针对NSCLC的1线和2线两个适应症上市，当年新增适应症参与谈判，假设降价20%。后续考虑以25%和15%的降幅继续降价。

基于上述假设，我们预计塞沃替尼在NSCLC和MET驱动的其它适应症上的国内峰值销售额有望在2029年达到32.23亿人民币，届时中美两地总销售额将达到64.53亿人民币。

3.   丰富的血液瘤产品管线，疗效数据优势初显

血液瘤是一种影响骨髓、血细胞或淋巴系统的癌症类型，可以分为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。据Data Bridge Market Research报告，2021年全球血液瘤药物市场规模达到437.1亿美元，并将在2029年达到896.8亿美元，年复合增长率达到9.40%。和黄积极布局并建立了丰富的血液瘤管线，其6个临床阶段的创新药物覆盖了几乎整个血液肿瘤亚型。

B细胞受体信号传导异常激活与B细胞血液癌症的发生密切相关，B细胞血液癌约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的85%。靶向B细胞信号通路正成为治疗血液癌及免疫疾病的潜在可行性疗法。其中，抑制B细胞信号通路中的两类激酶PI3Kδ及BTK已经证实对血液癌具有临床疗效。Syk是B细胞信号通路中PI3Kδ及BTK上游的关键激酶，因此被认为是调节B细胞信号传导的重要靶点。

3.1. 安迪利塞有望成为全球安全性最佳的PI3K抑制剂

2020年全球PI3K市场达2亿美元，预计2025年PI3K疗法的全球市场将升至3.6亿美元。安迪利塞（HMPL-689）是一种新型、高选择性及强效的小分子抑制剂，靶向PI3Kδ亚型。针对前序产品的主要临床问题，尤其是安全性问题，进行了针对性筛选，肝脏和消化道表现出来的毒性明显降低。

临床前药代动力学研究证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率的药代动力学特征，我们也预计HMPL-689在兼具较低的药物蓄积以及药物间相互作用风险的同时，具备很强的药效，特别是在全血水平时。和黄开展了一项Ib期临床研究（NCT03128164），用于探究HMPL-689针对不同淋巴瘤亚型的疗效，并在滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）中展现了初步的疗效和良好的安全性。预计2023年和2024年分别递交针对FL和MZL适应症的上市申请。目前，全球共有4款PI3Kδ抑制剂获批上市，国内已有3款获批，预计和黄的安迪利塞将成为国内第4款上市的PI3Kδ抑制剂。

3.1.1.  安迪利塞安全性优势明显，竞争格局良好

Ø 安迪利塞安全性优势显著：与目前已上市（部分有黑框警告）和多个处于临床阶段的PI3K抑制剂相比，HMPL-689虽然可评估的人数较少，但安全性数据表明血液毒性、消化道和肝脏毒性均明显降低，展现了“best in class”的潜力。

Ø 安迪利塞针对三线FL 的有效性数据亮眼：从国内Ib/II期的数据可以看到，安迪利塞的客观缓解率（ORR）达到82%，优于目前已上市和多个临床阶段的PI3K抑制剂的潜力。于2021年9月被CDE纳入三线滤泡性淋巴瘤突破性治疗药物。目前，公司已于2021年4月在中国启动一项II期注册性临床研究（NCT04849351），并计划在2023年初提交新药上市申请。

Ø 安迪利塞针对二线MZL的有效性数据良好：针对二线MZL适应症的安迪利塞的I期临床结果有效性数据较好（ORR=50%），但相对部分竞品（如拜耳、Incyte/信达和恒瑞/璎黎药业的PI3K抑制剂）优势不够明显。考虑到患者人数较少，需要更大规模的人群数据比较，暂时还无法看出哪家产品具备显著的有效性优势。

3.1.2.  安迪利塞未来市场测算

Ø 上市时间假设：安迪利塞在国内均处在II期注册临床阶段。预计2023年和2024年分别在国内递交针对FL和MZL适应症的NDA，有望于2024年和2025年成功上市，考虑到针对FL适应症的有效性数据较好，预计上市成功概率分别为80%和70%。

Ø 基于流行病学的用药患者人数假设：根据Frost & Sullivan公司的预测，2023年国内FL和MZL的新旧病例患者总数分别为3.6和4.7万人。一般来说，FL复发率在20%-50%左右，我们取均值为35%。利妥昔单抗联合来那度胺治疗r/r FL的ORR为74%。我们推算两药连用失败的患者，即3线r/r FL患者的比例为26%。考虑到MZL患者一线使用利妥昔单抗的ORR为88%，我们推算复发难治性患者的比例占MZL患者的12%。此外，利妥昔单抗联用化疗的ORR为87%，即后线使用小分子靶向药安迪利塞（2线患者）的比例为13%。

Ø 年用药费用假设：参考竞品之一Idelalisib定价为4.9万元/瓶（150 mg*60粒）。根据药品用量说明，每个月服用1瓶可以推算出全年的治疗费用为59万。考虑到中美定价的差异，假设中国定价是美国的1/4，即安迪利塞国内上市后前两年的年用药费用约为15万元。考虑到竞争格局良好，安全性优势明显，适应症较小，安迪利塞上市后可以考虑不进医保，或者以降幅缓和的价格进入医保目录。

Ø 产品渗透率假设：针对复发难治性FL和MZL目前仍缺乏有效的治疗手段。安迪利塞竞争格局良好。考虑到其安全性的优势，预计针对FL和MZL的市占率有望达到35%和45%。

Ø销售峰值预测：暂不考虑安迪利塞在欧美上市贡献的收入。预计2030年针对FL和MZL的适应症达到销售峰值，峰值销售额为1.46亿元。

3.2.  索乐匹尼布有望成为国内首个治疗成人ITP的Syk抑制剂

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，包括APC（巨核细胞在内的）激活并将血小板自身抗原呈递给自身反应性 T 细胞，然后开始一系列级联反应（刺激自身抗体产生和细胞毒性 T 细胞活化）。这两种机制导致外周血小板破坏和骨髓中的巨核细胞抑制。 此外，受到自身抗体攻击的血小板可能还会受到补体级联的攻击，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。

肾上腺糖皮质激素治疗为一线治疗最常见的手段，长期使用会有股骨头坏死等不良反应。使用激素治疗后会有一半患者治疗无效或复发。二线治疗手段包括：1）促血小板生成药物（TPO），如罗米司亭和艾曲泊帕等；2）利妥昔单抗；3）脾切除；4）免疫抑制剂，如环孢素等。现有二线疗法中，免疫抑制剂整体效率不高，感染风险大；脾切除存在短期和远期并发症的风险。利妥昔单抗的原理是减少产生血小板抗体的B细胞，缺点是可能导致乙肝病毒再激活，活动性乙肝患者需慎用。艾曲泊帕最常见的严重不良反应包括出血，此外易引起肝脏毒性、肝脏损伤和骨髓纤维化。因此，现有二线疗法都不尽完善，各有风险。

3.2.1.  国内首个Syk口服抑制剂，有望成为全球同类最佳的Syk抑制剂

索乐匹尼布（HMPL-523）是一种新型、高选择性靶向Syk的口服抑制剂。针对成人免疫性血小板减少症的国内关键性III期试验已于去年启动，预计2023年递交NDA。美国及欧洲I期剂量递增研究即将完成。Syk作为B细胞受体信号通路中的关键组成部分，除了针对成人ITP，也是多种亚型B细胞淋巴瘤的成熟治疗靶点。由于B细胞恶性肿瘤具有异质性，且在目前疗法下患者容易复发，因此迫切需要新的疗法。Syk同时控制巨噬细胞和T细胞，可与其他PI3K、BTK进行联用，后续还会以CD47单抗等进行联合以提升针对淋巴瘤的治疗效果，因此联用前景广阔。

Ø 同靶点竞争格局方面，索乐匹尼布国内第一，全球前列。 目前全球处在临床阶段的Syk抑制剂有近20种，但处在临床后期（III期以上）或上市的产品较少。针对ITP，只有美国针对此适应症批准了多靶点的Syk抑制剂福坦替尼 ，是目前唯一获批上市的Syk抑制剂。针对ITP适应症，索乐匹尼布国内临床进展第一，全球第三。除此之外，Syk抑制剂还被广泛用于淋巴瘤和自身免疫性疾病的探索。

Ø 有效性方面，索乐匹尼布优于同靶点抑制剂福坦替尼。国内Ib期临床数据显示索乐匹尼布的应答率（80%）和持续应答率（40%）目前都高于福坦替尼。有望成为全球best-in class的Syk抑制剂。成为ITP的2线治疗中除TPO治疗以外的有效选择。

Ø 安全性方面，索乐匹尼布优于福坦替尼。针对成人ITP适应症，全球唯一获批的Syk抑制剂福坦替尼严重不良反应达31%。国内临床Ib期试验披露的数据显示：索乐匹尼布耐受性和安全性良好，没有发生剂量限制性毒性，暂未发现SAE报告，没有治疗相关死亡。在美国上市的艾曲泊帕（靶点MPL、TPO受体激动性）不仅有肝毒性的黑框警告，也存在其他安全性相关风险。在国内针对ITP上市的药物中，阿伐曲泊帕（靶点MPL）、罗米司亭（靶点MPL）和海曲泊帕（靶点TPO）安全性较好，没有黑框警告。

Ø ITP适应症空间逐年增加，国产品种有望快速放量：艾曲泊帕于2008年和2018年分别在美国和中国上市（除获批ITP还获批了再生障碍性贫血），上市以来，增速最快，21年在国内达到销售峰值。海曲泊帕2021年6月国内上市，迅速瓜分艾曲泊帕市场。索乐匹尼布作为同样优秀的国产品种，有望继续瓜分ITP适应症市场。

3.2.2.  索乐匹尼布的空间测算

Ø 上市时间假设：索乐匹尼布（HMPL-523）针对成人免疫性血小板减少症的国内关键性III期试验已于去年启动。预计2023年递交NDA，2024年国内获批， 国内上市成功概率假设为80%。

Ø 基于流行病学的用药患者人数假设：目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据。根据国外文献报道成年原发ITP的发病率估计为每年每10万成人中有3.3名。根据我国第七次全国人口普查数据显示，我国15岁以上人口近11.6亿。预计国内患者数量为11万人，每年新增患者3.8万人。考虑到ITP患者一线糖皮质激素治疗无效的患者比例为67%，TPO治疗无效的患者比例为50%。我们估计复发/难治性ITP患者的2线治疗患者占比为33.5%。

Ø 年用药费用假设：参考竞品之一促血小板生成药物艾曲泊帕医保前年用药费用22万，即假设上市之初索乐匹尼布的年用药费用为22万。预计上市第2年进入国家医保目录，降价幅度为50%，之后几年小幅度降价。

Ø 产品渗透率假设：针对复发难治性ITP目前仍缺乏有效的治疗手段。考虑到索乐匹尼布安全性优于艾曲泊帕，是国内首个Syk抑制剂，竞争格局良好，预计针对ITP的市占率有望达到20%。

Ø 销售峰值预测：暂不考虑索乐匹尼布在欧美上市贡献的收入。预计2029年针对ITP适应症达到销售峰值，峰值销售额为1.83亿元。

3.3.   全球首个获批的EZH2抑制剂，竞争格局良好

表观遗传学是指在不改变基因序列的情况下对基因表达进行广泛的调节。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3赖氨酸27位（H3K27）的甲基化以控制各种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。在多种癌症中，如滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中均存在EZH2的失调，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等实体瘤中。因此，可以通过抑制EZH2调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。

他泽司他是由Epizyme研发的FDA批准的第一个口服EZH2小分子抑制剂，是一种高活性、高选择性的表观遗传学药物。分别于2020年1月和6月获得FDA批准上市，用于治疗上皮样肉瘤（ES）和滤泡性淋巴瘤（FL）。2021年8月，和黄医药宣布与Epizyme达成合作，负责他泽司他于大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的研究、开发、生产和商业化权利。Epizyme公司将获得2500万美元的首付款、不超过2.85亿美元的潜在里程碑付款，以及额外的特许权使用费。2022年5月，他泽司他的临床急需进口药品申请获批，于海南先行区使用，与FDA批准的适应症一致。用于三线以上治疗复发/难治性的FL的桥接试验正在进行中，预计2024年递交上市申请。

ES是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤，其特征是INI1表达缺失，约占所有软组织肉瘤的1%。INI1是SWI/SNF染色质重构复合体的一个亚基，与EZH2的功能相反。当INI1失去其调控功能时，EZH2活性异常激活，从而促进下游原癌基因高表达。目前治疗ES的手段主要包括：手术、放疗和化疗。手术切除治疗复发率高，放射疗法主要用于术前缩小肿瘤、术后降低复发风险，而化疗对ES的治疗效果较差。复发或转移患者生存期不超过1年。他泽司他作为美国FDA批准的第一个EZH2抑制剂，也是治疗ES患者的首个疗法，在达到较高安全性的情况下，将患者的中位生存期延长到了19个月，开启了ES治疗的新篇章。

根据发表在“Cancer Cell”的文章报道，EZH2突变约占FL患者总人数的25%-30%。 2020年6月，他泽司他再获美国FDA加速批准，用于治疗2种不同的FL适应症：（1）经FDA批准的检测方法证实为EZH2突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性（r/r） FL成人患者；（2）没有令人满意的替代治疗选择的r/r  FL成人患者。根据2020年NCCN治疗指南，他泽司他是唯一一款用于EZH2突变阳性的r/r FL的2线以上治疗药物。他泽司他单药针对EZH2 突变型和野生型均取得了不错的效果。尤其是EZH2突变型FL，疗效显著（ORR=78%，mPFS=13.8个月）。安全性良好，无治疗相关死亡，3级及以上的AE发生率为8%。和黄和Epizyme同时也在积极探索他泽司他与其他药物的联合疗法，全球Ib/III期研究SYMPHONY-1旨在评估他泽司他联合R²疗法（来那度胺+利妥昔单抗）在治疗2线复发/难治性FL患者的安全性和疗效。根据已披露的中期分析，他泽司他联合R²在肿瘤可评估人群中展现了卓越的治疗效果（ORR=94.7%，CR=50%），疗效远远优于目前指南推荐的R2疗法（ORR=73-78%）。

此外，多个研究证实EZH2 过表达广泛的存在于许多癌症种类之中，包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌。因此，作为全球领先的EZH2抑制剂，他泽司他展现出很强的应用前景。

估值评级：

Ø 公司目前仍处在未盈利状态，不适合传统的P/E相对估值方法。已经步入商业化阶段，实现了产品的销售收入，因此我们选取P/S作为相对估值计算方式。我们选取了部分港股创新药公司作为可比公司，包括百济神州、信达生物、君实生物、荣昌生物和诺诚健华，可比公司2021年、2022年和2023年的P/S平均值为13.39、18.75和10.87。和黄医药2021年、2022年和2023年的P/S分别为5.94、10.99和7.86，在可比公司中处于低位水平。截至2022年11月25日，和黄医药的市值为134亿元人民币（146亿港元，人民币港元汇率按 1:1.09 计算），该市值已处于底部区间，我们预计2022~2024年公司国内肿瘤业务收入（其它收入主要来源于子公司上海和黄的中药品种销售，未来可能被剥离，暂不考虑）为12.28、17.15和28.86 亿元（人民币美元汇率按 1:0.14 计算）。2022~2024年收入对应的PS分别为11、8和5倍。

Ø 公司三大核心产品差异化优势显著，预计2027年国内肿瘤业务收入达到销售峰值，按PS估值法保守估计，2027年可以给予9倍PS，即对应2027年市值567亿元人民币，按10%折现后对应2023年目标市值387亿元人民币。

综上，从 PS 估值角度看我们认为和黄医药是一家被低估、未来成长性较好的创新型国际化药企，首次覆盖给予“买入”评级。

5.   风险提示

Ø 产品研发不及预期
：核心产品呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼目前大多都是针对的二线和三线适应症上市。联合疗法针对前线患者的临床试验能够获得阳性结果并获得批准，直接影响对于2025年之后的销售预测。

Ø 竞争格局加剧：针对抗血管生成的药物竞品较多，除了口服小分子，还有很多包括针对VEGF或VEGFR的单抗类产品，若生物类似物集采后，单抗类似物的价格降幅较大，可能会影响呋喹替尼的商业化。针对MET靶点的在研药物或许会有临床效果更好的对手瓜分市场。

Ø 商业化不及预期：可能受到疫情或者未能进入医保谈判等事件影响，产品的销售不及预计。

Ø 海外新药注册审批进度不及预期：海外注册难度大，对全球多中心临床数据的要求越来越严格。影响核心产品在海外的获批和商业化速度。