医药生物行业点评报告:VV116制剂及其产业链市场空间较大!【东吴医药朱国广团队】
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投资要点
VV116初步数据亮眼，III期数据近期出炉： VV116是由中科院上海药物研究所等共同研发的一种可口服核苷类抗新冠病毒候选药物（ RdRp 靶点）。通过对瑞德西韦亲本核苷 (GS-441524)的结构进行大量相比瑞德西韦(主要是肝靶向性)，修饰后的VV116主要是肺靶向性，更适合COVID-19抗病毒治疗；药代动力学显示具有非常强的病毒抑制活性；靶点保守，对变异毒株保持良好疗效。VV116于2022年1月中国临床试验启动（NCT05201690）；目前已获得乌兹别克斯坦定价出台，月底很可能披露三期临床数据、6月份很可能获批上市。
我国急需储备国产新冠小分子药，VV116先发优势明显，有望实现千亿空间：我们预计国内新冠药有望储备1-3亿人份/年；审慎预测下，国内VV116销售额约为600-1000亿元，乐观预测下，销售额有望达到1800-3000亿元。
VV116 制剂及其产业链千亿市场，关注潜在供应商：VV116最新III期临床采用的服药方式推算，每人每疗程需要3.6g 原料药；每亿人份对应API360吨，对应关键中间体49-1 约500吨VV116合成路径较辉瑞Paxlovid短，但仍存在高合成难度的步骤，具备丰富产业链价值。116原料药在审慎/中性/乐观假设下，市场空间分别约为72/144/216亿元。关键中间体在审慎/中性/乐观假设下，市场空间分别约为50/100/150亿元。
盈利预测与投资评级：关键中间体43-1/49-1、API、制剂等关键位点的潜在供应商与旺山旺水达成合作后有望获得大量利润空间，包括1）关键中间体及前端中间体潜在供应商，推荐同和药业、普洛药业、美诺华，关注富祥药业；2）VV116 原料药潜在供应商，推荐同和药业、普洛药业，关注华海药业；3）制剂潜在供应商，推荐上海医药，关注华海药业。
风险提示：VV116存在研发失败风险；产业链潜在供应商存在订单不能确认的风险；产能提升后中间体和原料药存在降价风险等。
1. 国产新冠小分子口服药进展迅速，是疫情防控的关键之一
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID19)是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病，自2019年12月至今仍在全球范围内流行，由于SARS-COV-2病毒的高变异能力，全球新冠疫情出现了几波反复，为全球抗疫带来诸多不确定性。
新冠特效药是疫情防控的关键，其中，新冠小分子口服药物受毒株变异的影响较小，同时具备生产成本低、服用方便等优势，在新冠疫情防控中具备较大潜力。目前，海外已经上市的新冠小分子口服药包括辉瑞的Paxlovid，默沙东的Molnupiravir以及吉利德Remdesivir。国内进展较快的包括VV116，阿兹夫定等，均处于III期临床阶段。
根据作用机制不同，新冠小分子口服药主要有3CL和RdRp两个靶点。其中，3CL蛋白酶（又称主蛋白酶Mpro）是一种半胱氨酸蛋白酶，参与病毒中pp1a和pp1ab蛋白切割，变为成熟的16个无结构蛋白，这些蛋白参与编码四种结构蛋白亚基因组RNA的产生，在病毒生命周期中发挥重要作用。3CL蛋白酶没有人类同源物，且序列高度保守，是理想的抗病毒靶标。3CL蛋白酶抑制剂通过与3CL蛋白酶共价结合，使酶无法再正常结合底物，不可逆的抑制病毒复制，辉瑞的Paxlovid即采用此技术路径。RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）是冠状病毒复制周期中的关键酶，具有从基因组模板转录mRNA和作为复制酶复制基因组RNA的双重功能，并且RdRp没有哺乳动物同源物，具有高度的保守性，是理想的抗病毒靶标。小分子口服抗病毒药属于核苷类似物，可在RdRp的活性中心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性，起到阻碍病毒复制的作用，或在病毒复制过程中引入大量突变，阻碍病毒增殖，默沙东Molnupiravir、吉利德Remdesivir以及国产的君实生物VV116、真实生物阿兹夫定等均采用次技术路线。
目前，VV116临床进展较为迅速。VV116是由中科院上海药物研究所等国内多家科研机构共同研发的的一种可口服核苷类抗新冠病毒候选药物。2021年10月，君实生物与上海药物研究所的孵化企业旺山旺水达成合作，共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。VV116是瑞德西韦的结构衍生物，是一种三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式。通过对瑞德西韦亲本核苷 (GS-441524)的结构进行大量的修饰，以改善水溶性、脂溶性和口服生物利用度等。2022年3月16日， VV116 3项I期临床（NCT05227768、NCT05201690、NCT05221138，一共入组38+36+12=86位健康受试者，其中男性80位、女性6位）结果公布，结果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》期刊上。数据显示VV116在健康受试者中表现出良好的安全性和耐受性，且口服吸收迅速。目前，VV116正在全球多个中心进行III期临床，2022年2月启动针对轻中度COVID-19的一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照、II/III期临床研究（NCT05242042），旨在评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学，主要终点为29天内转重症/危重症COVID-19及全因死亡的患者比例。2022年3月启动了治疗中重度COVID-19的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，目的是在国际多中心的中重度COVID-19受试者中确证性评价VV116对比标准治疗的有效性和安全性，主要终点为截至第29天进展为（危）重型COVID-19或全因死亡的受试者百分比。2022年4月启动了一项多中心、单盲、随机、对照研究，评估VV116与Paxlovid相比对轻度至中度新冠患者早期治疗COVID-19的疗效和安全性。
2. VV116上市后需求量大，产业链价值丰富
“新冠疫苗预防+特效药治疗”是应对新冠肺炎最有效的防治策略。面对不断出现的新型变异毒株，新冠疫苗的保护效力有限，中和抗体也存在随着突变的发生而失去中和效力的风险。相比之下，以新冠病毒保守结构域为靶点的小分子药物受毒株变异的影响较小，加之生产成本低、服用方便等优势，将成为重要的战略资源。
我国新冠的防控将随着病毒重症死亡率的下降，特效药物的普及逐渐放开管控。以为人民生命健康负责维持稳定的医疗服务秩序的目的，储备充足的小分子药物是必不可少的。
VV116先发优势明显，有望实现千亿市场空间。参照2009年甲型H1N1流感期间国家药品储备以及WHO的流感大流行预案中的推荐方案，我们预计国内新冠药有望储备1-3亿人份/年。参照VV116在乌兹别克斯坦定价，我们预计国内一人份定价可能在600-1000元。审慎预测下，国内VV116销售额约为600-1000亿元，乐观预测下，销售额有望达到1800-3000亿元。
VV116最新III期临床采用的服药方式为：第1天300mg两片，一天2次；第2-5天，300mg一片，一天两次；根据方案推算，每人每疗程需要300mg规格片剂12片，合计需要3.6g 原料药；每亿人份对应API需求360吨，对应关键中间体49-1需求约500吨。我们按照审慎/中性/乐观情况下假设，预计VV116储备需求分别为1/2/3亿人份；对应API市场空间分别约为72/144/216亿元；对应关键中间体49-1市场空间分别约为50/100/150亿元。
VV116产业链中间体/API/制剂的潜在供应商有望受益于药品上市放量。VV116的前端中间体为52-5和43-1，其中52-5为糖化学中间体，合成难度较小；43-1为碘化物，是瑞德西韦中间体，具备一定合成难度。从关键中间体49-1到API 的合成步骤中，05-0到10-7的步骤涉及氘代反应，对合成门槛要求较高；其余步骤难度相对较小。
综合来看，虽然VV116合成路径较辉瑞Paxlovid短，但仍存在高合成难度的步骤，具备产业链价值。关键中间体43-1/49-1、API、制剂等关键位点的潜在供应商与旺山旺水合作后有望获得大量利润空间，包括1）关键中间体及前端中间体潜在供应商，推荐关注同和药业、普洛药业、美诺华等，关注富祥药业；2）VV116 原料药潜在供应商，推荐同和药业、普洛药业、九洲药业等，关注华海药业；3）制剂潜在供应商，推荐上海医药，关注华海药业。
风险提示：VV116存在研发失败风险；产业链潜在供应商存在订单不能确认的风险；产能提升后中间体和原料药存在降价风险等。
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公司投资评级：
买入：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘在15%以上；
增持：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘介于5%与15%之间；
中性：预期未来 6个月个股涨跌幅相对大盘介于-5%与5%之间；
减持：预期未来 6个月个股涨跌幅相对大盘介于-15%与-5%之间；
卖出：预期未来 6个月个股涨跌幅相对大盘在-15%以下。
行业投资评级：
增持：预期未来6个月内，行业指数相对强于大盘5%以上；
中性：预期未来6个月内，行业指数相对大盘-5%与5%；
减持：预期未来6个月内，行业指数相对弱于大盘5%以上。
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